| 研究課題/領域番号 |
21K08893
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
湯川 拓郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80388975)
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| 研究分担者 |
猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190)
深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 肺腺癌 / BRAF / 分子標的 / BRAF V600E |
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| 研究開始時の研究の概要 |
BRAF V600Eは、肺癌の主要なドライバー変異の一つであり、陽性患者に対してBRAF阻害剤とMEK阻害剤の併用療法が承認されている。一方、世界では多くの患者がV600E以外のBRAF変異: non-V600E を持つ肺癌で死亡しており、新規治療法開発が望まれる。近年の分子生物学的検討からnon-V600Eの中にも、キナーゼ活性を持つものがあることが分かってきた。
本研究において、BRAF non-V600E陽性肺癌に対する有効な抗腫瘍効果誘導法をin vitroで明らかにし、さらに肺癌Xenograftモデルマウスおよび患者由来肺癌オルガノイドを用いた検証を行うことで新規治療法開発のための基礎検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
BRAFは、EGFR、ALK、ROS1fusion、RET fusionなどと同様に肺癌の重要なドライバー遺伝子である。最も多いBRAF変異はV600E（41%）であるが、K601E、D594G、G469Aなど他のnon-V600E変異も多く検出されている。本邦においてはBRAF V600E 陽性肺癌に対して、BRAF阻害剤: ダブラフェニブとMEK阻害剤:トラメチニブ併用療法の有効性が報告され、2018年3月に国内承認されている。一方で、BRAF non-V600E変異を持つ肺癌に対する治療法は未確立である。non-V600E変異は、さらに野生型BRAFと二量体を形成し、下流シグナルを活性化できる活性中間型、そして野生型CRAFと二量体を形成し、弱い活性を誘導する不活型に大別される。２種のBRAF阻害剤: ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、そしてMEK阻害剤：トラメチニブ、ビニメチニブを用い、活性中間型および不活化型に対する治療有効性の評価を行った。活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1395、H1775、そして不活化型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1666に対し上記標的薬を投与し、細胞内ATPの定量を行うことでcell viabilityの変化を解析した。上記薬剤の活性中間型細胞株への感受性は、いずれもBRAF V600Eをもつ肺腺癌株: HCC364に比べ低い結果となった。また不活化型を持つH1666に対しては、トラメチニブが感受性を示したのみで、他の３剤へは抵抗性が見られた。一方で、他種MEK阻害剤：PD0325901は比較的低濃度でH1666に対し増殖抑制を誘導した。現在上記薬剤の併用効果、さらに他種分子標的薬との併用効果を解析中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
肺癌オルガノイドを用いた基礎検討に時間を要したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
non-V600E変異陽性肺癌に対するBRAF阻害剤、CRAF阻害剤、EGFR 阻害剤の抗腫瘍効果を解析するとともに、薬剤併用効果を調べる。また当該変異を持つ患者由来肺癌オルガノイドを用いた増殖抑制効果を検討する。
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