| 研究課題/領域番号 |
21K08931
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
松田 光正 東海大学, 医学部, 講師 (10384918)
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| 研究分担者 |
吉川 正信 東海大学, 医学部, 准教授 (90276791)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | モルヒネ / 疼痛 / NMDA受容体 / Dセリン / 唾液腺 / ミューオピオイド受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
モルヒネ誘発性疼痛はナロキソンで拮抗されず、ケタミンを併用することで疼痛が抑制できることから、NMDA受容体の関与が考えられている。しかし、どのようなメカニズムでNMDA受容体が活性化するかについては明らかにされていない。DセリンはNMDA受容体グリシン結合部位の内在性リガンドとしてNMDA受容体活性を調節する。本研究ではＤセリン代謝関連酵素遺伝子の改変動物などを用いてＤセリン代謝とモルヒネ誘発性疼痛との関連性を明らかにすることを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
モルヒネ誘発性疼痛はナロキソンで拮抗されず、ケタミンを併用することで疼痛が抑制できることから、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の関与が考えられている。しかし、どのようなメカニズムでNMDA受容体が活性化するかについては明らかにされていない。DセリンはNMDA受容体グリシン結合部位の内在性リガンドとしてNMDA受容体活性を調節する。申請者らは、近年、モルヒネの約3-6倍の鎮痛効果を有するシアロルフィンがラット唾液腺より分泌され、ペプチド分解酵素阻害活性により内因性オピオイドペプチドの分解を阻害すること、ならびにシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能して鎮痛効果を示すことを明らかにした。これらの結果より、ミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能するシアロルフィン分泌、ミュー受容体活性、Dセリンに注目し、唾液腺内Dアミノ酸解析を行った。HPLCアミノ酸一斉分析により7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンをはじめとする複数のD-アミノ酸が存在することを明らかにした。さらにDセリンの合成酵素(セリンラセマーゼ)、同アミノ酸分解酵素(Dアミノ酸酸化酵素)がラット顎下腺内に存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加した。唾液腺マイクロダイアリシス法により唾液腺細胞間隙液にDセリン、Dアラニンが比較的高濃度に存在すること、Dアスパラギン酸は検出されないこと、など昨年度の研究結果を確認した。以上の結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌を介して疼痛調節など関与する可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
以上の結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌を介して疼痛調節など関与を示唆する結果が得られた。
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| 今後の研究の推進方策 |
来年度は1) モルヒネを高用量を投与したラット脊髄後角におけるDynならびにシアロルフィン遊離量をin vivoニューロペプチドサンプリングシステムにより定量する、2)モルヒネ誘発性疼痛モデルの脊髄後角における、グルタミン酸量、Dセリン量を定量的に解析する予定である。
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