老化に伴う慢性痛発症における脳内神経炎症の役割と治療応用への可能性の検討

• 研究課題/領域番号: 21K08971
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55050:麻酔科学関連
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 河野 崇 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (40380076)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 慢性痛 / 神経障害性痛 / 加齢 / ミクログリア / 術後せん妄 / 認知機能 / 脳内神経炎症 / 痛覚過敏

研究開始時の研究の概要

脳内神経炎症は, ミクログリアから過剰なサイトカインが放出された状態で, 脳内での自然免疫反応のほか, 全身炎症, 痛み, ストレスでも誘導される。ミクログリアは加齢により免疫反応性が亢進し, 認知機能障害やうつ病の原因となるが, 加齢に伴う慢性痛における役割は明らかではない。本研究では, 高齢動物における慢性痛と関連する神経認知障害の共通した病態機序としての脳内神経炎症の役割を明らかとすることにより, 脳内神経炎症を標的とした安全で有効な高齢者慢性痛の治療開発の可能性を検討することを目的とする。

研究実績の概要

高齢神経障害性痛モデル（SNL：Spinal Nerve Ligation）ラットを用いて、加齢が性痛発症機序に与える影響を検討しました。若年ラットは高齢ラットと比較して、Von Frey式フィラメントによる逃避行動閾値は同等でしたが、ピン刺激による痛覚過敏様行動の発生頻度は有意に高かった。障害神経の単一CおよびAδ繊維の刺激反応性には年齢差は生じませんでした。これらの結果は、加齢により痛みが強く表れる可能性が、末梢機序ではなく上位中枢機序の違いによるものであることを示唆しています。別の実験では、SNLラットの海馬でのBDNF発現および炎症性サイトカイン（IL-1β、TNF-α）レベルを検討しました。その結果、SNL手術により、高齢ラットでは若年ラットと比較して海馬BDNF発現が有意に低下し、炎症性サイトカインの上昇が見られました。また、海馬BDNF発現量および炎症性サイトカインレベルが痛覚過敏様行動の発現頻度と有意に相関していることが示されました。これらの結果に基づき、高齢SNLラットの鎮痛には運動、レスベラトロール（ポリフェノール）、アロプレグナノロン（神経ステロイド）が期待できることが示唆されました。
１．運動：SNL手術2週間後の高齢ラットでは、高度な運動（10分間トレッドミル歩行: 80% maximum oxygen intake intensity）よりも軽度の運動（40%）が鎮痛効果をもたらしました。運動により海馬BDNF濃度が上昇しました。
２．レスベラトロール：レスベラトロール40 mg/kgの内服投与により有意な鎮痛効果が得られましたが、80 mg/kg以上の投与量では高度な下痢が副作用として現れました。
３．アロプレグナノロン：アロプレグナノロン15 mg/kgの腹腔内投与により、高齢SNLラットでの痛覚過敏様行動の発生頻度が減少しました。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal pain during pregnancy dose-dependently predicts postpartum depression: The Japan Environment and Children's Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu-Locatelli M, Kawano T, Yasumitsu-Lovell K, Locatelli FM, Eitoku M, Suganuma N
  • 雑誌名: J Affect Disord 巻: 303 ページ: 346-352
  • DOI: 10.1016/j.jad.2022.01.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 老年麻酔と術後せん妄～レミマゾラムの役割を探る～ (2024)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 第36回日本老年麻酔学会学術集会
• [学会発表] 神経ステロイドAllopregnanoloneを介した術後せん妄の病態に及ぼすベンゾジアゼピン系薬の影響: ラットモデルでの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野瀬康人、小山 毅、河野 崇
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第70回学術集会
• [学会発表] 認知機能障害を有する高齢者に対する術後痛管理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 日本術後痛学会第３回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経集中治療における神経可塑性-長期予後への影響と対策-. 全身炎症と神経・認知機能障害: 脳内神経炎症を標的とした予防・治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 第49回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] (シンポジウム) 基礎から臨床までプレハビリテーションを理解する: 術後神経認知異常に対するプレハビリテーションの有効性: 基礎的考察 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 日本心臓血管麻酔学会第26回学術大会
• [学会発表] (教育講演) 周術期せん妄対策 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 日本蘇生学会第40回大会
  • 招待講演
• [学会発表] (特別講演) 病院内迅速対応システムの課題と求められるイノベーション (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 電気学会・計測/知覚情報合同研究会
  • 招待講演
• [学会発表] (シンポジウム) 神経集中治療における神経可塑性-長期予後への影響と対策-. 全身炎症と神経・認知機能障害: 脳内神経炎症を標的とした予防・治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野 崇
  • 学会等名: 第49回日本集中治療医学会学術集会