| 研究課題/領域番号 |
21K08984
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 熊本保健科学大学 |
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研究代表者 |
野中 喜久 熊本保健科学大学, 保健科学部, 准教授 (70259745)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | NMDA受容体 / 全身麻酔薬 / キセノン / シナプス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
興奮性シナプス伝達に関与するシナプス内グルタミン酸受容体には3種のAMPA, KA, NMDAサブタイプ受容体が存在する。いずれのサブタイプも痛覚伝導に関与するが、中心的役割を担うのはNMDA受容体で、これまでの全身麻酔薬の研究はAMPA/KA受容体のみをターゲットに遂行されてきた。これはAMPA/KA受容体が活性化された後にNMDA受容体が遅れて賦活され、そのNMDA受容体応答のみを分離記録するのが困難なためであった。最近、我々は実験手法を改良し、NMDA受容体応答のみを記録することに成功した。よって本研究ではNMDA受容体応答に対する全身ガス麻酔薬のキセノンや笑気の効果を調べ、これら麻酔薬による鎮痛作用発現機序を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
キセノン（Xe）の全身麻酔作用は、他の揮発性麻酔薬よりも麻酔の導入と覚醒が速いのが特徴で、一般の全身麻酔薬の使用がためらわれる高齢者や妊婦などに対してXeは有用で副作用の少ない理想の麻酔薬である。これまでの研究でXe作用は興奮性グルタミン酸（Glu）のシナプス伝達を、シナプス前神経終末部で強く抑制することを報告したが、その抑制はGlu受容体のサブタイプAMPAとKA受容体の2種類についてのみ報告したものである。
もう1種類のサブタイプであるNMDA受容体は麻酔や鎮痛作用により強く関与するとされているが、NMDA受容体を介する応答の記録技術の困難さからこれまでに詳細な報告はない。本研究では痛み（特に内臓痛覚）を上位中枢へ伝導する求心性第2次知覚神経細胞の脊髄背側交連核（SDCN）神経細胞のシナプス・ブートン標本を作製し、シナプス内NMDA受容体のみを介する自発性と活動電位依存性のシナプス後電流（sEPSCNMDA、eEPSCNMDA）を記録した。これらの電流を指標にXeの麻酔作用機序をさらに明らかにする。
生後10～18日齢ラットの脊髄スライス標本からSDCN細胞のシナプス・ブートン標本を作製し、SDCNニューロンの自発性および活動電位依存性のGlu作動性興奮性シナプス後電流（sEPSCGlu、eEPSCGlu）を各々記録した。その後、AMPA/KA受容体のみを介する電流（sEPSCAMPA/KA、eEPSCAMPA/KA）とNMDA受容体を介する電流（sEPSCNMDA、eEPSCNMDA）をそれぞれ分離して、これらの電流成分を解析した。その結果、sEPSCNMDAとeEPSCNMDAは、sEPSCAMPA/KAとeEPSCAMPA/KAに比べて、電流振幅は小さく、電流Kinetics（立ち上がりと減衰時間）はそれぞれ約7倍、約20倍遅いことが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
SDCNニューロンから自発性と活動電位で惹起されるシナプス内NMDA受容体電流のみ（sEPSCNMDAとeEPSCNMDA）を正確に記録し、AMPA/KAとNMDA受容体サブタイプの電流間のKineticsの違いを明らかにした。その結果を欧文誌に本年発表した（Kotani et al. J Pharmacol Exp Ther. 2023 384(1):187-196）。
現在、自発性ならびに活動電位依存性シナプス内NMDA受容体電流成分へのXe作用について解析を進めており、終わり次第、論文の作成を開始したい。
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| 今後の研究の推進方策 |
AMPA/KAとNMDA受容体電流Kineticsの違いを明らかにすることが出来たことから、引き続きNMDA受容体電流に対するXe作用を詳細に解析する。ところで、シナプス内NMDA受容体は、鎮痛だけでなく記憶や学習にも重要な働きを有するとこれまで報告されており、Xe効果のみならず同じガス麻酔薬である笑気ガス（N2O）効果も時間があれば検討し、両ガス麻酔薬の力価や作用機序の比較検討をしたい。
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