| 研究課題/領域番号 |
21K09032
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
中竹 利知 関西医科大学, 医学部, 助教 (40779401)
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| 研究分担者 |
西澤 幹雄 立命館大学, 生命科学部, 教授 (40192687)
奥山 哲矢 関西医科大学, 医学部, 博士研究員 (80614966)
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| 研究期間 (年度) |
2021-01-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | センスオリゴヌクレオチド / 核酸医薬 / 難治性敗血症 / iNOS / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / 非コードRNA / エンドトキシン血症 / 一酸化窒素 / 敗血症 / TNF-α |
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| 研究開始時の研究の概要 |
敗血症の治療では、炎症メディエーターの腫瘍壊死因子（TNF-α）の合成や誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）などの発現を抑制することが重要である。我々はiNOS アンチセンス転写物（asRNA）に対して、(1)asRNAと相補的な塩基配列を持つオリゴヌクレオチド（センスオリゴ）が、肝細胞内において阻害効果を示すことや(2)肝障害敗血症モデルラットにiNOSセンスオリゴを投与すると、生存率が増加することを報告した。今回、敗血症に対する更なる効果の向上を目的として、(1)iNOSセンスオリゴの改良、(2)既存の別機序による抗炎症効果を持つ薬物との併用効果の評価を行う。
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| 研究実績の概要 |
敗血症に対する更なる効果の向上を目的として、(1)初代培養ラット肝細胞および敗血症ラットモデルを用いたSO1の改良、(2)既存の別機序による抗炎症効果を 持つ薬物との併用効果の評価、(3) iNOSや多数のICの発現を制御する重要な遺伝子mRNAをターゲットとした新規センスオリゴを行った。
(1)昨年度行った難分解性の修飾の改良に加えて、肝臓への移行性を強化する化学修飾を行った改良型SO1を作成した。現在ラット敗血症モデルにおける効果検討を行っている。(2)ヒト敗血症領域で、汎発性血管内血液凝固症に対して使用される遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤(rTM)とSO1の併用効果を検討し、異なる機序での効果を確認した(Richi Nakatake et al., “Combination therapy with a sense oligonucleotide to inducible nitric oxide synthase mRNA and human soluble thrombomodulin improves survival of sepsis model rats after partial hepatectomy” “Shock”, Wolters Kluwer, Vol.60, no.1 pp.84~91 (2023))。(3)新たな遺伝子(IL-1関連)を阻害するセンスオリゴを設計した。敗血症モデルラット(肝切除後敗血症モデル)にセンスオリゴ投与した効果検討を行い、有意な改善を認めた。盲腸結紮穿刺による腹膜炎敗血症モデルにおいても改善を認めている。現在ヒトへの応用を目標として、センスオリゴのヒト配列化を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
(1)に関して動物実験が2024年度も継続するが、その他の項目については概ね予定通りである。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1)改良型SO1による、現在ラット敗血症モデルでの効果検討を行う。(3) 新規センスオリゴのヒト配列化をヒト細胞株およびヒト末梢血単核球を用いて行う。
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