| 研究課題/領域番号 |
21K09053
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
太田 周平 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (20381478)
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| 研究分担者 |
東條 健太郎 横浜市立大学, 医学部, 講師 (80737552)
高木 俊介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (90644823)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 敗血症 / インスリン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
重症感染症によって臓器障害が引き起こされる敗血症の病態においては，血糖を始めとする代謝を制御しているインスリンシグナルが働きづらくなり（インスリン抵抗性），高血糖が引き起こされることが知られています。このストレス下でのインスリン抵抗性誘導の生物学的意義はわかっていませんが，種をまたぎ保存されたストレスに対する臓器保護プログラムである可能性が指摘されています。本研究では，敗血症動物モデルやヒト敗血症患者の血液サンプル等を用いて，インスリン抵抗性の制御が敗血症に対する治療アプローチになりうるか明らかにしていきます。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は，敗血症におけるインスリンシグナルの変化およびそれに対する制御が，敗血症の病態に与える影響を検討することで，その生物学的意義を明らかにし，インスリンシグナル経路およびその下流の代謝変化を標的とした新規治療法の開発につなげることである。
2022年度にはノックアウトマウスの繁殖も安定してきたことで，Insulin Receptor Substrate（IRS）-1，及び-2ヘテロノックアウトマウスとWTマウスの敗血症における生存率の違いについて実験を行った。盲腸結紮穿刺手術による敗血症モデルでは１週間生存率に明らかな差異は認められなかった。また，敗血症マウスにグルコースのみ投与とグルコース-インスリン同時投与で血糖値を測定したところ，コントロールのsham手術群ではインスリン同時投与により血糖値上昇が抑制されたが，敗血症マウスではWT及びノックアウトマウスいずれのグループでもグルコース投与群とグルコース-インスリン同時投与群で血糖値の低下が緩やかかつグループ間で似た挙動を示していた。このことから，敗血症マウスではインスリン非依存性の糖代謝に変化がある可能性が示唆された。
一方で，ヘテロノックアウトマウスではIRSシグナルが完全には遮断されていないこと，また，盲腸結紮穿刺モデルでは侵襲の程度にばらつきが出ることを踏まえ，インスリンレセプター阻害薬を用いた上で，盲腸内容物懸濁液腹腔内投与による敗血症モデルを構築し，今後の検討を行なう方針とした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ノックアウトマウスの繁殖，敗血症モデルの構築に当初の予定よりも時間を費やしており，また方針の変更が必要となったことから当初計画よりも遅れている。今後使用予定の，インスリンレセプター阻害薬の効果等については予備実験が一通り終了しており，スムーズに研究を進められると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
盲腸内容物懸濁液腹腔内投与による敗血症モデルを構築し，インスリンシグナルの変化を解析するとともに，インスリンレセプター阻害薬を用いた上で，，生命予後の検討を行なう。
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