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膠芽腫におけるTRPチャネル活性化機構の解明と新規治療薬の開拓

研究課題

研究課題/領域番号 21K09112
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56010:脳神経外科学関連
研究機関東京医科大学

研究代表者

井上 華  東京医科大学, 医学部, 講師 (20390700)

研究分担者 谷藤 章太  東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードTRPM7 / 膠芽腫 / マグネシウム / mechanical stress / ドメイン間相互作用 / phosphorylation sites / magnesium / イオンチャネル
研究開始時の研究の概要

近年、膠芽腫の増殖・遊走にTRPM7が促進的役割を果たすことが報告されている。TRPM7はMg2+/Ca2+透過性のイオンチャネルであると同時にキナーゼ活性を併せ持つユニークな膜タンパク質で、細胞の増殖・遊走を含む様々な細胞機能に関与している。TRPM7の異常な活性化が、膠芽腫の高い増殖能・浸潤能に大きく寄与していると考えられるが、膠芽腫におけるTRPM7活性化の分子機構は不明である。本研究では、膠芽腫におけるTRPM7活性化機構を明らかにし、膠芽腫の新規治療法開拓の学術基盤を形成することを目的とする。

研究成果の概要

膠芽腫の細胞増殖や遊走を促進するTRPM7の活性は、細胞内Mgによって制御されている。本研究ではTRPM7の細胞内Mg感受性が、TRPM7分子内の2つのドメインの相互作用によって調節されていることを新規に見出した。膠芽腫においてはこの相互作用に異常が生じていると考え、2つのドメインの間に存在するリン酸化候補アミノ酸の変異体を作製し、Serine1107変異でMg感受性が変化していることが明らかとなった。またTRPM7活性化の下流シグナルをRNAseqにより解析し、脂質代謝関連遺伝子群が増加していることを新規に見出した。これらの遺伝子発現変化を介し膠芽腫の増殖・遊走が促進されていると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義:TRPM7はイオンチャネルとキナーゼ活性を併せ持つ、非常にユニークなイオンチャネルであるが、現在までのところこの二つの機能ドメインが一つの分子内に存在する生理学的意義は不明である。本研究はその一つの解としてキナーゼドメインがイオンチャネルの細胞内Mg感受性を調節していることを明らかにした。この調節にはキナーゼ活性は必要ではなく、構造的相互作用を介していた。
社会的意義:TRPM7が、増殖・遊走・浸潤を促進することが知られる悪性腫瘍細胞は膠芽腫にとどまらない。すなわち本研究で明らかとなった活性調節メカニズムは、膠芽腫のみならず、他の悪性腫瘍細胞でも同様と考えられる。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] The zinc-binding motif of TRPM7 acts as an oxidative stress sensor to regulate its channel activity2021

    • 著者名/発表者名
      Hana Inoue, Takashi Murayama, Takuya Kobayashi, Masato Konishi, and Utako Yokoyama
    • 雑誌名

      Journal of General Physiology

      巻: 153 号: 6

    • DOI

      10.1085/jgp.202012708

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Prostaglandin E2 receptor 4-mediated TRPV4 upregulation may be involved in RANTES production in abdominal aortic aneurysm2024

    • 著者名/発表者名
      Inoue H., Tashiro., Yokoyama U.
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 腹部大動脈瘤におけるEP4シグナルとtoll-like receptorシグナルによる炎症増幅機構2023

    • 著者名/発表者名
      長内未来, 中村 隆, 廣見太郎, 井上 華, 横山詩子
    • 学会等名
      第32回日本病態生理学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素下周期的加圧培養によるヒト血管平滑筋細胞由来人工血管の開発2023

    • 著者名/発表者名
      中村 隆, 小嶋朋之, 齋藤純一, 日髙祐子, 井上 華, 宮城悦子, 石川義弘, 横山詩子
    • 学会等名
      第61回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Phenotype-Driven Forward Genetics Identifies a Novel Mouse Model of Inherited Arrhythmia with Spontaneous Sudden Cardiac Death2023

    • 著者名/発表者名
      Okabe Y., Murakoshi N., Ito Y., Miyoshi C., Funato H., Ishii K., Inoue H., Murayama T., Kurebayashi N., Xu D., Aonuma K., Wakana S., Yokoyama U., Sakurai T., Ieda M., Yanagisawa M.
    • 学会等名
      AHA Scientific Sessions 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Role of TRPM7 in the pathophysiology of aortic dissection2023

    • 著者名/発表者名
      Inoue H., Nakamura T., Obikane H., Nagao T., Yokoyama U.
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] TRPM7チャネル-キナーゼ相互作用による活性制御と酸化ストレスによる調節2022

    • 著者名/発表者名
      井上 華、村山 尚、小林琢也、小西真人、横山詩子
    • 学会等名
      TRP研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Oxidative stress regulates TRPM7, a calcium influx pathway in adipocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue H., Murayama T., Kobayashi T., Konishi M., Yokoyama U.
    • 学会等名
      第99回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ドメイン間相互作用を介した酸化ストレスによるTRPM7チャネル活性の調節機構2021

    • 著者名/発表者名
      Inoue H., Murayama T., Kobayashi T., Konishi M., Yokoyama U.
    • 学会等名
      生理研研究会「構造情報を基盤とした膜機能分子の生理機能理解に向けて」
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] 圧力印加方法及び圧力印加装置2022

    • 発明者名
      横山詩子、中村隆、井上華、伊藤定義、酒井啓
    • 権利者名
      横山詩子、中村隆、井上華、伊藤定義、酒井啓
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-001304
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] 顕微鏡観察ステージ及び顕微鏡装置2022

    • 発明者名
      横山詩子、井上華、中村隆、伊藤定義、酒井啓
    • 権利者名
      横山詩子、井上華、中村隆、伊藤定義、酒井啓
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-001305
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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