研究課題/領域番号 |
21K09112
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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研究機関 | 東京医科大学 |
研究代表者 |
井上 華 東京医科大学, 医学部, 講師 (20390700)
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研究分担者 |
谷藤 章太 東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | TRPM7 / 膠芽腫 / マグネシウム / mechanical stress / ドメイン間相互作用 / phosphorylation sites / magnesium / イオンチャネル |
研究開始時の研究の概要 |
近年、膠芽腫の増殖・遊走にTRPM7が促進的役割を果たすことが報告されている。TRPM7はMg2+/Ca2+透過性のイオンチャネルであると同時にキナーゼ活性を併せ持つユニークな膜タンパク質で、細胞の増殖・遊走を含む様々な細胞機能に関与している。TRPM7の異常な活性化が、膠芽腫の高い増殖能・浸潤能に大きく寄与していると考えられるが、膠芽腫におけるTRPM7活性化の分子機構は不明である。本研究では、膠芽腫におけるTRPM7活性化機構を明らかにし、膠芽腫の新規治療法開拓の学術基盤を形成することを目的とする。
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研究成果の概要 |
膠芽腫の細胞増殖や遊走を促進するTRPM7の活性は、細胞内Mgによって制御されている。本研究ではTRPM7の細胞内Mg感受性が、TRPM7分子内の2つのドメインの相互作用によって調節されていることを新規に見出した。膠芽腫においてはこの相互作用に異常が生じていると考え、2つのドメインの間に存在するリン酸化候補アミノ酸の変異体を作製し、Serine1107変異でMg感受性が変化していることが明らかとなった。またTRPM7活性化の下流シグナルをRNAseqにより解析し、脂質代謝関連遺伝子群が増加していることを新規に見出した。これらの遺伝子発現変化を介し膠芽腫の増殖・遊走が促進されていると考えられた。
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研究成果の学術的意義や社会的意義 |
学術的意義:TRPM7はイオンチャネルとキナーゼ活性を併せ持つ、非常にユニークなイオンチャネルであるが、現在までのところこの二つの機能ドメインが一つの分子内に存在する生理学的意義は不明である。本研究はその一つの解としてキナーゼドメインがイオンチャネルの細胞内Mg感受性を調節していることを明らかにした。この調節にはキナーゼ活性は必要ではなく、構造的相互作用を介していた。 社会的意義:TRPM7が、増殖・遊走・浸潤を促進することが知られる悪性腫瘍細胞は膠芽腫にとどまらない。すなわち本研究で明らかとなった活性調節メカニズムは、膠芽腫のみならず、他の悪性腫瘍細胞でも同様と考えられる。
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