| 研究課題/領域番号 |
21K09189
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
五十嵐 崇浩 日本大学, 医学部, 医師職等特別職 (20468747)
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| 研究分担者 |
大島 秀規 日本大学, 医学部, 准教授 (20328735)
須磨 健 日本大学, 医学部, 准教授 (20526115)
大谷 直樹 日本大学, 医学部, 准教授 (20573637)
梶本 隆太 日本大学, 医学部, 助教 (90883041)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 脳梗塞 / pH イメージング / 酸感受性イオンチャネル / Epac / HMGB 1 / 正常酸素療法 / pH制御 / 再灌流傷害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳梗塞治療において重要なのは、発症からの「時間」である事は言うまでもないが、虚血に伴う傷害の「程度」というのも重要な因子と言える。私達は、虚血に伴う傷害の「程度」とpH変化に注目しpH imagingの研究を行ってきた。ペナンブラ領域のpHは一様ではなく、時間経過で変化することがわかった。ASICsは、pH依存性にチャネルが開閉し細胞内外のイオン交換をしており、細胞死に関与している事が解明されてきた。ASICsを介したpH制御が脳梗塞急性期の新たな治療ターゲットとして期待できる。本研究は、pH制御をすることで脳梗塞後の機能・生命予後を改善出来ないかを検討するものである。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は，１）脳梗塞後の酸素投与（NBO）による脳pH imagingと酸感受性チャネル（ASICs）とpH変化のサロゲートマーカー発現の経時的変化を確認すること，２）ASICs、サロゲートマーカー発現とHMGB1の放出を分析すること，３）薬物の投与によりASICs（もしくはサロゲートマーカー）を制御することで炎症性反応の抑制効果を確認すること，４）ASICs（もしくはサロゲートマーカー）制御の神経機能への影響を評価することである。令和4年度は，「脳梗塞後の有効なpHの制御法（Epac活性の制御）」に着目して研究を実施した。薬剤投与によりEpac活性を制御する事で，梗塞半球の含有水分量を減らし，更に梗塞周辺組織におけるEpac活性とアポトーシス関連蛋白を抑制できる事が判明し残りの研究期間に有用な結果を残すことが出来た。この結果は薬剤投与により二次性脳損傷を抑制することで脳梗塞後の生命・機能予後の改善に寄与すると考える。薬剤投与によるEpac制御を確認したので，次年度に行う「脳梗塞後の機能予後とEpac活性の評価」の検討準備にとりかかった。この病態解明は臨床へと還元できる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
以前より着目していた脳梗塞後のpH変化とEpac活性を中心に研究を進めた。その結果，Epac活性がpH変化のサロゲートマーカーとして重要な役割をしている事がわかった。また，薬剤投与によるEpac制御を行う事で脳梗塞周囲のpH変化を軽減させ，アポトーシスも抑制できる事が確認できた。その為，本課題の進捗状況はおおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度は，脳梗塞後の機能予後とEpac活性の評価を行う。Gracia’s scoreを用いた簡易的神経機能的評価は行っているが，機能予後として神経行動学的評価を行う。脳梗塞後3日，7日後にロタロッド試験を行う。試験終了後灌流固定し脳を摘出する。これをEpac活性とHMGB-1の免疫染色し梗塞中心と梗塞周囲の変化を比較する。分子的病態解明の段階が終了したので，薬剤制御と神経行動学的評価が今後の研究の中心となる。
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