| 研究課題/領域番号 |
21K09192
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 広島国際大学 |
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研究代表者 |
中山 寛尚 広島国際大学, 保健医療学部, 准教授 (40512132)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 軸索誘導因子 / ネトリン / 転移 / 髄芽腫 / 癌幹細胞 / netrin-1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児脳腫瘍である髄芽腫は、小脳に発症する悪性腫瘍である。髄芽腫Group3型は非常に細胞遊走・転移能が高いため、小脳から脳実質、脊髄に播種転移する傾向があり、この場合、予後は非常に悪い。申請者は、軸索誘導因子netrin-1とそのレセプターによるシグナルが髄芽腫細胞の遊走・浸潤能を亢進させること、血管内皮細胞の遊走を促進して血管新生を誘導すること、尿中netrin-1が髄芽腫バイオマーカーとして有用なことを報告してきた。そこで、netrin-1シグナルを制御することによって髄芽腫の特性である浸潤能および血管新生を抑制し、髄芽腫の転移を止めることが可能ではないかという着想に至り、髄芽腫治療法の確立を目指している。
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| 研究実績の概要 |
小児脳腫瘍である髄芽腫（medulloblastoma）は、小脳に発症する悪性腫瘍である。これまでに、髄芽腫細胞が分泌する『軸索誘導因子netrin-1』が髄芽腫細胞の浸潤性や血管新生を誘導することを見出した。そこで、netrin-1が髄芽腫癌幹細胞とその周辺環境組織に影響を与える『癌微小環境制御因子』ではないかと考えた。本研究では、髄芽腫癌幹細胞におけるnetrin-1とそのレセプターの役割を解明し、髄芽腫幹細胞のnetrin-1シグナルを標的とする阻害剤の探索・開発を行い、新たな髄芽腫治療薬の開発を目指す。
近年、共同研究グループから軸索誘導因子セマフォリン受容体であるニューロピリン２（NRP2）に関する報告があった。NRP2には選択的スプライシングによってNRP2aとNRP2bの2種のアイソフォームが存在するが、機能解析の結果、非小細胞性肺癌細胞ではTGFβがNRP2bを介してEMTの誘導や抗癌剤耐性能の獲得、癌幹細胞の維持に関与していることが明らかになり、NRP2bが肺癌の悪性度を高める重要な分子であることが判明した（Gemmill et al., Sci Signal, 2017）。この報告を基にGroup3髄芽腫細胞を解析した結果、netrin-1刺激によってNRP2b発現が上昇することが明らかになった。つまり、髄芽腫癌幹細胞ではnetrin-1刺激によってNRP2a / NRP2b発現バランスが変化しており、NRP2b受容体がnetrin-1とTGFβシグナルを結びつける重要な基点となる可能性を見出した。今後はNRP2をTGFβシグナルを阻害するための新たな標的として検討を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2023年度はnetrin-1とTGFβシグナルがどのように連結しているのか解析を行った。その結果、共同研究者の報告を基に新たな標的NRP2受容体が関与している可能性を見出した。少なくともnetrin-1によって、NRP2のアイソフォームの発現バランスが変化していることを突き止めており、TGFβシグナルを阻害する新たな標的分子を同定しており今後の課題としたい。
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| 今後の研究の推進方策 |
まずはnetrin-1によってNRP2アイソフォームの発現変動が起こるのか、種々の髄芽腫細胞株で確認を行う。遺伝子とタンパク質の両方で確認する。さらにNRP2発現をノックアウトした細胞株を作成し各アイソフォームが単独で発現する株を作成し、netrin-1またはTGFβ刺激による反応性の違いを検討したい。
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