| 研究課題/領域番号 |
21K09286
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
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研究代表者 |
藤井 亮爾 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (10333535)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / コラーゲン誘導関節炎 / SPACIA1 / CDK6 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
関節リウマチ（RA）は、慢性的な炎症、異常な免疫、関節滑膜組織の過形成といった主な病態が複雑に絡み合っており、症状の進行をくい止めることが困難な患者は依然として少なくない。研究代表者らの研究グループでは臨床応用の成功例のないRA滑膜細胞増殖の抑制を主標的とした薬剤開発を目指し、SPACIA1分子を中心とするRA滑膜細胞増殖の分子機序を明らかにしてきた。本研究計画ではこれまでの研究成果を基盤として臨床へ応用するために次の二つの検討を行う。
研究①： 重症RA動物モデルにおけるSPACIA1機構の阻害と既存薬併用効果の実証
研究②： SPACIA1依存的ヒト重症RAのバイオマーカーの探索
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| 研究実績の概要 |
当研究室で同定した関節リウマチ（RA）滑膜細胞（RASF）増殖に関わる新規因子SPACIA1の発現抑制がG1期細胞周期因子CDK6を介してTNFα誘導性滑膜線維芽細胞増殖を顕著に抑制することをすでに報告してきた。G1期細胞周期因子CDK6とそのパラログであるCDK4は、少なくとも乳がんや造血系においてお互いにその機能を補償しあうが、この相互補償が機能しない場合もあり、RASF増殖もそうであることを実証してきた。本研究計画ではこれまでに、CDK6遺伝子のみの発現抑制がRASFのRB蛋白リン酸化、RASF増殖を抑制すること、CDK６欠損マウスがRA動物モデルのコラーゲン誘導関節炎（CIA）をほぼ発症しないこと、CDK6選択的阻害剤はCDK4も阻害してしまう乳がん治療薬（パルボシクリブ）と同等にRASFのRB蛋白リン酸化、細胞増殖を抑制し、マウスへの投与はCIAを顕著に抑制したことを明らかにしてきた。2023年度は、CDK6欠損マウスにCIAを適用した場合、血球数に有意な変化は認められないが、抗体生産能が有意に低下すること、CIAマウスにCDK6阻害剤を投与した場合には、血球数、抗体生産ともに有意な変化は認めないことを明らかにした。以上の成果を論文にまとめ投稿中である。残る課題の「SPACIA1遺伝子欠損と生物学的製剤の効果検証」についても検討を重ねてきたが、SPACIA１欠損に起因するCIA 関節炎抑制効果をTNFα阻害薬が有意に増強することは今のところ観察されていない。SPACIA１欠損もTNFα阻害薬も中程度にCDK6遺伝子発現を抑制することから、両者の相加効果はあまり高くないのかもしれない。つまり、RASF増殖を標的とする場合、SPACIA１よりもCDK6を直接阻害すべきだと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
予定していた検討課題はほぼ終了したが、論文投稿に遅れが出ている。査読者からのコメントに応えるための追加実験などを令和６年度に実施する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
投稿論文の査読者からのコメントが得られ次第、追加実験を行ってリバイスを行う予定。
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