| 研究課題/領域番号 |
21K09321
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
生田 国大 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (40732657)
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| 研究分担者 |
西田 佳弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (50332698)
酒井 智久 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40821971)
小池 宏 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80846080)
伊藤 鑑 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (50880308)
藤戸 健雄 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (70976357)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 神経線維腫 / PDXモデル / drug repositioning / 神経線維腫症1型 / 蔓状神経線維腫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NF1は多発する神経線維腫を特徴とする遺伝性腫瘍症候群である。神経線維腫は疼痛、機能障害、醜状をきたし患者QOLの低下につながるが、保険診療による薬物治療は現状ない。本邦の患者数は4万人であり、神経線維腫に対する薬物治療、予防治療の開発へのニーズは高い。本研究では、NF1患者の神経線維腫に対する実現可能な新規治療法の基盤データの構築を目指す。経年的に増大、増加する全身の神経線維腫に対して、drug repositioning法により既存薬剤から腫瘍抑制効果を有する候補薬剤を同定し、神経線維腫培養細胞における薬効メカニズムの確認とpreclinical modelにおける抗腫瘍効果の評価・検討をおこなう。
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| 研究実績の概要 |
神経線維腫症1型は、遺伝性腫瘍症候群であり、多発性の神経線維腫が疼痛、醜状、機能障害を引き起こすことが特徴である。神経線維腫は全身に発生し、数・大きさともに時間の経過とともに増加する。しかし、悪性腫瘍ではないため、研究開発の対象としてはあまり注目されておらず、MEK阻害剤以外の薬物治療が保険診療内では存在しなかった。神経線維腫症1型の患者は年3500人に1人の割合で出生し人種間で発症率の差はなく、本邦には4万人以上の患者が存在する。そのため軽症から重症まで幅広く、中でも95％の患者でみられる神経線維腫に対する治療法の開発が非常に求められている。
本研究は、神経線維腫症1型患者に発生する神経線維腫に対する新規治療法の基盤データを構築することを目的としている。2022年度までは、神経線維腫の切除術を受けた患者から腫瘍組織を収集し、PDXマウスモデルを作成することに焦点を当てた。しかし、良性腫瘍である神経線維腫は増殖速度が遅く、生着率が低いため、PDXモデルの確立には時間がかかるという課題があった。さらに、神経線維腫細胞の継代が安定することが必要であるが、良性であるがゆえに細胞老化や膨大が早期に生じてしまい細胞株の樹立には至っていない。適宜、細胞を培養増殖するため実験のタイミングと合致することが難しい。今後は、生着率を改善するための工夫や、神経線維腫細胞の継代が安定する条件の確立に取り組む予定である。一方、PDXモデルとしているため、細胞継代の手間を要さずに、患者由来の組織移植ができる。PDXモデル作成のための手技が確立できたことは進捗である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
神経線維腫症1型患者の手術切除検体から細胞培養を継続している。培養が生着した後にANNUBP（atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential）やatypical neurofibromaと診断され、悪性のポテンシャルを含む腫瘍であることが続いている。我々が申請した計画書では「良性」としての神経線維腫が研究対象であり、同様に保険承認されたMEK阻害剤についてもANNUBPとatypical neurofibromaは適応症になっていない。そのため、これら腫瘍の細胞培養を実施しておらず対象症例が少なくなっていた。一方、腫瘍が経時的に神経線維腫→atypical neurofibroma→ANNUBPとentityが変化していくことが知られている。これら変化にはエピジェネティックな遺伝子変異が関連する。したがって、研究内容を改変し、これらのバリアントも研究の対象として対象症例数を確保していく。PDXモデルの確立は達成されている。遅れている細胞培養でのin vitro実験、アッセイの結果を踏まえて、候補薬剤を同定してin vivoへ応用していく。
上記の理由により、令和4年度の研究進捗は遅れたが、令和5年度にその遅れを取り戻せる見込みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
培養細胞の安定した継代の条件を確立して、体系的なin vitro実験を実施できるよう務める。PDXモデルについては、前述のように確立されている。申請時の目的である神経線維腫に効果的な既存薬の同定をメインストリームとしながら、良性である神経線維腫と前がん状態として認識されるANNUBPやatypical neurofibromaにおける共通点、相違点を探る。これらの細胞実験結果を充実し、リスト化・プロファイル化する。研究進捗として遅れているため、当初予定していなかった研究助手の一時雇用も視野に入れ、人件費の支払いに研究費を拠出する選択肢も考慮する。組織採取や細胞継代で得られた知見は令和5年度の学会で発表していくつもりである。
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