免疫回避の阻害と自然免疫活性化を併用した、新しい骨肉腫肺転移治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K09325
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学 (2023); 九州大学 (2021-2022)
• 研究代表者: 松本 嘉寛 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (10346794)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / 腫瘍免疫 / 免疫逃避 / EPCAM / 細胞障害性T細胞 / CD8陽性T細胞 / 悪性骨軟部腫瘍 / 骨肉腫 / 免疫監視

研究開始時の研究の概要

研究計画の概要は、以下の如くである。
1. 骨肉腫肺転移において、腫瘍細胞の免疫編集による自然免疫回避が生じていることを、臨 床的に証明すること。
2. 骨肉腫細胞株を用いて、免疫編集メカニズムを解析し、その阻害法を開発すること。
3. 前臨床レベルで、骨肉腫肺転移に対する、免疫編集阻害と自然免疫活性化を併用した、 新規治療法を確立すること。

研究成果の概要

悪性骨軟部腫瘍の予後を規定する最大の因子は肺転移であり、転移症例の予後は不良である。予後改善のため、腫瘍免疫療法の応用が試みられているが、免疫療法の効果は乏しく、骨軟部腫瘍が何らかの免疫回避機構を持つことが予想された。本課題では、悪性軟部腫瘍での原発巣と肺転移巣の免疫プロファイルの違いを検討した。その結果、平滑筋肉腫においては、転移巣ではEPCAMの発現が有意に上昇し、CD8+ T細胞の腫瘍への集積を阻害することで、免疫逃避に関与していると推定された。そのため、EPCAMの発現や機能を阻害する事でCD8+T細胞の腫瘍浸潤が回復し、転移性平滑筋肉腫予後が改善する可能性がある事が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性骨軟部腫瘍の予後を規定する最大の因子は肺転移である。今回の研究により，悪性軟部腫瘍が原発巣から肺転移を来す際に、腫瘍の免疫プロファイルがどのように変化するかの詳細が明らかとなった。さらに、平滑筋肉腫における免疫逃避機構の一旦も解明した。同様の手法は他の悪性軟部腫瘍に関しても応用可能である。そのため本研究は、悪性軟部腫瘍の肺転移に対する腫瘍免疫療法の確立、ひいては予後の改善に重要であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Immune evasion in lung metastasis of leiomyosarcoma: upregulation of EPCAM inhibits CD8+ T cell infiltration (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanahori Masaya、Shimada Eijiro、Matsumoto Yoshihiro、Endo Makoto、Fujiwara Toshifumi、Nabeshima Akira、Hirose Takeshi、Kawaguchi Kengo、Oyama Ryunosuke、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 130 号: 7 ページ: 1083-1095
  • DOI: 10.1038/s41416-024-02576-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a clinical prediction score for perioperative complications following metastatic spinal surgery (PERCOM) score (2024)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Ryouhei、Tarukado Kiyoshi、Matsumoto Yoshihiro、Iida Kei-ichiro、Kobayakawa Kazu、Saiwai Hirokazu、Kawaguchi Kenichi、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 10 号: 3 ページ: e25180-e25180
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e25180
• [雑誌論文] Nuclear β-catenin translocation plays a key role in osteoblast differentiation of giant cell tumor of bone (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Atsushi、Toda Yu、Matsumoto Yoshihiro、Yamamoto Hidetaka、Yahiro Kenichiro、Shimada Eijiro、Kanahori Masaya、Oyama Ryunosuke、Fukushima Suguru、Nakagawa Makoto、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Fujiwara Toshifumi、Matsunobu Tomoya、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 13438-13438
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17728-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of signal regulatory protein alpha and T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain expression in undifferentiated pleomorphic sarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Shin、Iwasaki Takeshi、Kohashi Kenichi、Kawaguchi Kengo、Toda Yu、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 1 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1007/s00432-022-04078-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Standardization of evaluation method and prognostic significance of histological response to preoperative chemotherapy in high-grade non-round cell soft tissue sarcomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda Yoshinao、Tanaka Kazuhiro、Hirose Takanori、Hasegawa Tadashi、Hiruta Nobuyuki、Hisaoka Masanori、Yoshimoto Masato、Otsuka Hiroshi、Bekki Hirofumi、Ishii Takeaki、Endo Makoto、Mizusawa Junki、Fukuda Haruhiko、Ozaki Toshifumi、Iwamoto Yukihide、Nojima Takayuki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09195-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation-mediated silencing of protein kinase C zeta induces apoptosis avoidance through ATM/CHK2 inactivation in dedifferentiated chondrosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimada Eijiro、Matsumoto Yoshihiro、Nakagawa Makoto、Susuki Yosuke、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Iida Keiichiro、Nabeshima Akira、Yahiro Kenichiro、Kimura Atsushi、Hirose Takeshi、Kanahori Masaya、Oyama Ryunosuke、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: online ahead 号: 9 ページ: 1289-1300
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01695-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological and immunohistochemical features and genetic alterations in the malignant progression of giant cell tumor of bone: a possible association with TP53 mutation and loss of H3K27 trimethylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Shin、Yamamoto Hidetaka、Iwasaki Takeshi、Toda Yu、Yamamoto Takeo、Yoshimoto Masato、Ito Yoshihiro、Susuki Yousuke、Kawaguchi Kengo、Kinoshita Izumi、Yamada Yuichi、Kohashi Kenichi、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Kakuda Yuko、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: - 号: 5 ページ: 640-648
  • DOI: 10.1038/s41379-021-00972-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does the Use of Peripheral Immune-Related Markers Indicate Whether to Administer Pazopanib, Trabectedin, or Eribulin to Advanced Soft Tissue Sarcoma Patients? (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada Eijiro、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Tsuchihashi Kenji、Ito Mamoru、Kusaba Hitoshi、Nabeshima Akira、Nawata Tomoya、Maekawa Akira、Matsunobu Tomoya、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Iida Keiichiro、Nakagawa Makoto、Kohashi Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 21 ページ: 4972-4972
  • DOI: 10.3390/jcm10214972
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor microenvironment in giant cell tumor of bone: evaluation of PD-L1 expression and SIRPα infiltration after denosumab treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Toda Y, Kohashi Kenichi, Yamamoto H, Ishihara S, Ito Y, Susuki Y, Kawaguchi K, Kiyozawa D, Takamatsu D, Kinoshita I, Yamada Y, Maehara J, Kimura A, Tamiya S, Taguchi K, Matsunobu T, Matsumoto Y, Nakashima Y, Mawatari M, Oda Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 14821-14821
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94022-w
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性軟部腫瘍の転移過程における腫瘍浸潤リンパ球プロファイルの変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金堀 将也, 松本 嘉寛, 遠藤 誠, 藤原 稔史, 飯田 圭一郎, 鍋島 央, 島田 英二郎, 廣瀬 毅, 大山 龍之介, 小田 義直, 中島 康晴
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会