| 研究課題/領域番号 |
21K09338
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所) |
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研究代表者 |
笹川 覚 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所), 研究所, 主任研究員 (80345115)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 滑膜肉腫 / Twist1 / MICA/B / スフェロイド / HDAC阻害剤 / HDACの阻害剤 / 薬剤耐性 / 転位 / ABCB7 / フェロトーシス / 転移 / 骨軟部腫瘍 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
希少がんに分類される滑膜肉腫は、高頻度に肺転移を生じるため予後不良となるケースが少なくない。そのため、肺転移抑制、肺転移後にも有効な治療法の確立は医療者、患者双方にとっての悲願である。申請者はこれまでに、スフェロイド培養系でTwist1が薬剤耐性、アポトーシス耐性を調節することを明らかにしている。本計画はこの結果を発展させ、これらの現象に関わるTwist1が調節する遺伝子群の同定とその分子メカニズムを明らかにし、そこから転移抑制、肺転移後の治療で有効な分子標的を探索し、動物実験を経て臨床応用の礎となるデータを集積することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
滑膜肉腫はその治療に利用できる薬剤が少なく、その選択肢の増強は喫緊の課題である。本研究ではHDAC阻害剤に着目し、NK細胞により認識されるMICA/Bの発現を低用量のHDAC阻害剤で誘導できることを示した。滑膜肉腫細胞は3次元培養（スフェロイド形態）条件下では強力な薬剤耐性が顕在化することを見出し、それはTwist1分子が大きく寄与していることを示した。また、薬剤SN38がTwist1の発現を抑制することで薬剤耐性を解除できることを示した。これらの成果は、滑膜肉腫に対する新規薬剤治療法および薬剤耐性回避の道筋の礎となりうる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
滑膜肉腫に対する新規薬剤の開発および薬剤耐性メカニズムの解明は臨床現場から強く希求される課題である。本研究ではHDAC阻害剤の新規利用法としてMICA/Bの誘導による自己の免疫による治療アプローチの可能性および、3次元形態で顕在化する薬剤耐性メカニズムを解明した。滑膜肉腫の治療薬としてのHDAC阻害剤の阻害剤の重要性を示したことに加えて、抗がん剤開発基礎研究における標準的な2次元培養に潜むリスクと3次元培養が抗がん剤研究における有効性を持つことを示した点で、その研究波及効果は大きいと考えられる。
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