| 研究課題/領域番号 |
21K09338
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所) |
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研究代表者 |
笹川 覚 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所), 研究所, 主任研究員 (80345115)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 滑膜肉腫 / Twist1 / HDAC阻害剤 / MICA/B / スフェロイド / HDACの阻害剤 / 薬剤耐性 / 転位 / ABCB7 / フェロトーシス / 転移 / 骨軟部腫瘍 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
希少がんに分類される滑膜肉腫は、高頻度に肺転移を生じるため予後不良となるケースが少なくない。そのため、肺転移抑制、肺転移後にも有効な治療法の確立は医療者、患者双方にとっての悲願である。申請者はこれまでに、スフェロイド培養系でTwist1が薬剤耐性、アポトーシス耐性を調節することを明らかにしている。本計画はこの結果を発展させ、これらの現象に関わるTwist1が調節する遺伝子群の同定とその分子メカニズムを明らかにし、そこから転移抑制、肺転移後の治療で有効な分子標的を探索し、動物実験を経て臨床応用の礎となるデータを集積することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
滑膜肉腫の分子生物学、細胞生物学的特性研究は他のがん種と比較して進捗が遅く、新規治療方策の開発は臨床から強く要請されている。本研究ではスフェロイド形態（細胞塊）で顕現する薬剤耐性とその分子メカニズム、治療モデルアプローチについて解析を行った。その結果、滑膜肉腫細胞に対する低用量HDAC阻害剤の投与は、NK細胞によって認識される細胞表面抗原分子MICA/Bの発現を上昇させることを見出した。HDAC阻害剤によるMICA/Bの発現誘導は一部の腫瘍細胞スフェロイドでキャンセルされることを発見し、その原因としてTwist1の発現に起因していることを見出した。Twist1は多くのがん種で転移、薬剤耐性、細胞増殖亢進など悪性化に寄与する因子として知られている。滑膜肉腫における生物作用は不明な点が多いが、多くの滑膜肉腫細胞株でTwist1が高発現していることからその重要性が伺われる。Yamato細胞株でTwist1ノックダウン細胞株を作出し、HDAC阻害剤を投与したところ、MICA/Bの発現誘導能が回復することを確認した。治療を前提として、Twist1によるHDAC阻害剤耐性を解除しうる薬剤を探索した結果、Irinotecanの代謝産物であるSN38に強いTwist1抑制作用を見出した。滑膜肉腫細胞スフェロイドに対してHDAC阻害剤とSN38を併用投与した結果、HDAC阻害剤単独ではキャンセルされていたMICA/Bの発現誘導能が大きく回復することを確認した。MICA/Bの消失は多くのがん種で転移を含む悪性化に寄与していることが示されており、その賦活化はNK細胞による腫瘍抑制効果が期待されている。本研究の成果は滑膜肉腫における薬剤耐性の分子基盤一部とその解除法を提示するものであり、新規治療方策開発の礎として貢献するものと考えられる。
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