去勢抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン合成活性化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K09347
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 塩田 真己 九州大学, 大学病院, 講師 (20635445)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アンドロゲン合成 / 去勢抵抗性前立腺癌

研究開始時の研究の概要

本研究では、前立腺癌が各種ホルモン療法への抵抗性獲得に重要なアンドロゲン合成酵素群の異常活性化の原因を明らかにすることを主な目的として研究を行う。具体的には、アンドロゲン合成酵素群の発現を調整する役割を果たしているNR5A2に着目して研究を行い、その詳細な機序を明らかにする。その結果、前立腺癌に対する画期的な治療および前立腺癌のホルモン療法の有効性を予測する新規診断への臨床応用が期待できる。

研究成果の概要

前立腺癌C4-2細胞において、抗アンドロゲン剤やアンドロゲン受容体の発現抑制によりアンドロゲン合成酵素であるHSD3B1が誘導されることが分かった。さらに、ダロルタミド耐性細胞ではHSD3B1の発現上昇を認め、HSD3B1の抑制にてダロルタミドへの感受性が増強されたため、HSD3B1がダロルタミド耐性に関与していることが示唆された。また、HSD3B1の発現調整因子について検討したところ、NR5A2（LRH-1）がHSD3B1の発現を調節しており、NR5A2の阻害により、HSD3B1の発現が抑制され、ダロルタミドへの感受性が増強されることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から、癌におけるアンドロゲン合成におけるNR5A2（LRH-1）が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、NR5A2/HSD3B1経路は前立腺癌の有望な治療標的であることが示された。今後、本経路を標的とした治療法の開発により、新たな前立腺癌の治療につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Steroidogenesis in castration-resistant prostate cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiota Masaki、Endo Satoshi、Blas Leandro、Fujimoto Naohiro、Eto Masatoshi
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: - 号: 5 ページ: 240-251
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR5A2/HSD3B1 pathway promotes cellular resistance to second-generation antiandrogen darolutamide. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Ushijima M, Tsukahara S, Nagakawa S, Blas L, Takamatsu D, Kobayashi S, Matsumoto T, Inokuchi J, Eto M.
  • 雑誌名: Drug Resistance Updates 巻: 70 ページ: 100990-100990
  • DOI: 10.1016/j.drup.2023.100990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variations predicting progression with docetaxel and novel androgen‐receptor pathway inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiota Masaki、Akamatsu Shusuke、Sekine Yuya、Kimura Hiroko、Narita Shintaro、Fujimoto Naohiro、Terada Naoki、Blas Leandro、Habuchi Tomonori、Kamoto Toshiyuki、Momozawa Yukihide、Eto Masatoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1625-1634
  • DOI: 10.1111/cas.15718
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Phase II Trial of Abiraterone With Dutasteride for Second‐Generation Antiandrogen‐ and Chemotherapy‐Na?ve Patients With Castration‐Resistant Prostate Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiota Masaki、Inoue Ryo、Tashiro Kojiro、Kobayashi Keita、Horiyama Shizuyo、Kanji Hiromi、Eto Masatoshi、Egawa Shin、Haginaka Jun、Matsuyama Hideyasu
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Pharmacology 巻: 63 号: 4 ページ: 445-454
  • DOI: 10.1002/jcph.2191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen receptor mutations for precision medicine in prostate cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiota Masaki、Akamatsu Shusuke、Tsukahara Shigehiro、Nagakawa Shohei、Matsumoto Takashi、Eto Masatoshi
  • 雑誌名: Endocrine-Related Cancer 巻: 29 号: 10 ページ: R143-R155
  • DOI: 10.1530/erc-22-0140
  • 査読あり
• [雑誌論文] An oral first‐in‐class small molecule RSK inhibitor suppresses AR variants and tumor growth in prostate cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ushijima Miho、Shiota Masaki、Matsumoto Takashi、Kashiwagi Eiji、Inokuchi Junichi、Eto Masatoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 5 ページ: 1731-1738
  • DOI: 10.1111/cas.15280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of HSD3B1 polymorphism by metastatic volume and somatic HSD3B1 alterations in advanced prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiota Masaki、Fujimoto Naohiro、Sekino Yohei、Tsukahara Shigehiro、Nagakawa Shohei、Takamatsu Dai、Abe Tatsuro、Kinoshita Fumio、Ueda Shohei、Ushijima Miho、Matsumoto Takashi、Kashiwagi Eiji、Inokuchi Junichi、Uchiumi Takeshi、Oda Yoshinao、Eto Masatoshi
  • 雑誌名: Andrologia 巻: 54 号: 1
  • DOI: 10.1111/and.14307
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic polymorphism in pharmacotherapy for urological cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiota M.
  • 学会等名: International Section of Taiwan Urological Association Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療による泌尿器癌の個別化治療. (2023)
  • 著者名/発表者名: 塩田真己.
  • 学会等名: 第75回西日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] An oral first-in-class small molecule RSK inhibitor suppresses AR variants and tumor growth in prostate cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Ushijima M, Matsumoto T, Kashiwagi E, Inokuchi J, Eto M
  • 学会等名: AUA 2022 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] コウボウムギ花部ポリフェノールによる前立腺癌細胞増殖抑制機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史、工藤優大、谷生真敏、部村鈴、阿部尚仁、武田充未、山口英士、大山雅義、伊藤彰近、塩田真己、藤本直浩、五十里彰
  • 学会等名: 第31回泌尿器科分子細胞研究会
• [学会発表] HSD3B1 polymorphism and genomic HSD3B1 aberrations in prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Fujimoto N, Sekino Y, Tsukahara S, Nagakawa S, Takamatsu D, Abe T, Kinoshita F, Ueda S, Matsumoto T, Kashiwagi E, Takeuchi A, Inokuchi J, Uchiumi T, Oda Y, Eto M
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Expanding role of genetic and genomic analysis in metastatic prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiota M
  • 学会等名: 第109回日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 転移性・去勢抵抗性前立腺癌におけるアビラテロンおよびD4A血中濃度と臨床因子の関連検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙橋佳子、成田伸太郎、塩田真己、三浦昌朋、江藤正俊、羽渕友則
  • 学会等名: 第36回前立腺シンポジウム
• [学会発表] 前立腺がん細胞における新規ポリフェノールのアンドロゲンシグナル抑制効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 工藤優大、谷生真、部村鈴、阿部尚仁、武田充未、山口英士、大山雅義、伊藤彰近、塩田真己、藤本直浩、五十里彰、遠藤智史
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [産業財産権] 転移性前立腺癌対象の治療における薬物療法の治療効果を予測するための方法、キット、アレイ及びバイオマーカー (2023)
  • 発明者名: 塩田真己、江藤正俊
  • 権利者名: 塩田真己、江藤正俊
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-147168
  • 出願年月日: 2023
  • 外国