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精子幹細胞の分化・増殖にかかわる甲状腺機能の役割に関する包括的研究

研究課題

研究課題/領域番号 21K09351
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56030:泌尿器科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

林 祐太郎  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40238134)

研究分担者 加藤 大貴  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00620931)
西尾 英紀  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (10621063)
安井 孝周  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153)
丸山 哲史  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50305546)
水野 健太郎  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70448710)
中根 明宏  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70464568)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード精子幹細胞 / 甲状腺機能 / 精子形成 / 幹細胞
研究開始時の研究の概要

私たちは、泌尿器科領域の中でも小児・先天異常を対象に診療・研究を行っている。近年、男性生殖器の発達・成熟障害をきたす精巣形成不全症候群(Testicular dysgenesis syndrome:TDS)という疾患概念が提唱された。TDSでは、思春期のホルモン分泌障害による男性化・発育の障害、成人期の精子形成・性機能の障害を起こす。そこで本研究では、精巣機能のうち精子形成に重要な役割を持つ「精子幹細胞」の分化過程に着目し、甲状腺機能の作用メカニズム解明を目指す。本研究の成果は、TDS患児の精巣組織評価の新たな指標の確立につながり、新規内分泌療法など男性不妊症への治療応用も期待できる。

研究実績の概要

精巣発育不全症候群(Testicular dysgenesis syndrome:TDS)における造精機能障害の原因の一つに、幼若期の精子幹細胞の分化異常が挙げられる。私たちはTDSを対象に、精子幹細胞の分化状態を反映するバイオマーカーを確立すべく基礎研究を進めてきた。精子幹細胞は周囲環境からシグナルを受けて前駆細胞から分化・増殖するとされているが、その全容は明らかでない。本研究では、TDS患児における精巣機能の指標を確立することを目指し、精子幹細胞の分化過程に甲状腺機能がどう関与するか解明することを目的とした。そこで本研究では、研究Ⅰ:精巣の器官培養系を用いたTSH作用機序の解明、研究Ⅱ:幼若精巣に対するT3/T4作用の解析、研究Ⅲ:甲状腺低下/亢進モデル動物における精巣組織の解析、研究Ⅳ:ヒト停留精巣・遊走精巣における甲状腺機能の検討、の4つを立案した。
本年度は、昨年度に引き続き研究Ⅳに関して症例の集積を行った。すなわちヒト停留精巣・遊走精巣について、先天性甲状腺機能低下症を合併した症例だけでなく、合併していない症例をコントロールとすべく臨床情報の集積や精巣組織の解析を進めた。その結果、停留精巣の類縁疾患と考えられていた遊走精巣の精巣組織では精細管あたりのDDX4陽性細胞数が停留精巣に比べ遥かに多いことが判明した。また、研究Ⅲに関して、妊娠母体ラットへのPropylthiouracil (PTU)一過性暴露モデルを作成し、その雄仔の血清ホルモン値をMAGPIXシステムを用いて測定した。その結果、モデル動物では予想通り血清T3, T4の低下、TSH高値を認めた。作成したモデル動物の精巣組織では、精細管径が細小化しており、間質の浮腫状変化を認めた。さらに、DDX4免疫染色により精細胞を詳細に観察したところ未分化な精細胞が増加していることが判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の計画では、研究Ⅰとして精巣の器官培養系を確立し、TSH刺激によりその組織変化を検討する予定であったが、他実験の進行のため、思うように進めることができず達成できていない。また、妊娠母体ラットへのPropylthiouracil (PTU)一過性暴露により、甲状腺機能低下モデル動物の確立を達成できたものの、甲状腺機能亢進モデルの作成・確立までには至ることができなかった。この理由として、PTUの投与濃度設定のため、複数の群を作成する必要があり、また、投与期間についても、1週間と2週間のものを作成し、その後の成長(体重の変化、精巣重量の変化など)についても数週間後までの確認が必要であったため、確立するのに時間を要したことが挙げられる。また、組織解析の手法として、ホルマリンや凍結標本の薄切切片だけでなく、生検体を用いたsingle-cell 解析も当初計画しており、その定量的な評価のため、フローサイトメトリーに取り組む予定であったが、手技的な問題から進展が遅れている。以上のような理由から全体の研究計画はやや遅れていると評価した。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果によって、一過性の先天性甲状腺機能低下モデルラットを確立することができた。また、本モデルラットの幼若精巣の組織学的検討も進めているところである。今後は、DDX4以外の精細胞マーカー(GFRa1、UTF1など)による免疫染色も行い、さらなる詳細な評価を行いたい。その他、セルトリ細胞の数や形態の評価、AmhやSox9、Arなどを用いた免疫染色により分化度の評価も進めていきたいと考えている。また、本モデル動物における血清中の甲状腺ホルモン(T3, T4)や甲状腺刺激ホルモン(TSH)などの定量化は行うことができたが、精細胞やセルトリ細胞の挙動に影響するLH, FSH, AMH, INHB, テストステロンなどのホルモン解析を進める必要がある。その他、精巣の器官培養系やsingle cell 解析を進めるために、フローサイトメトリーの実施に際しては、本学内の共同研究センターや実験施設の技術員や研究者ともミーティングを行い、手技的な問題を克服していきたい。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 2件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (18件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Conservative management of pubertal segmental testicular infarction associated with epididymitis2023

    • 著者名/発表者名
      Nishio Hidenori、Mizuno Kentaro、Matsumoto Daisuke、Nakane Akihiro、Yasui Takahiro、Hayashi Yutaro
    • 雑誌名

      Urology Case Reports

      巻: 46 ページ: 102324-102324

    • DOI

      10.1016/j.eucr.2023.102324

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Surgical management of prepubertal testicular tumors: A 30‐year study in our institution2023

    • 著者名/発表者名
      Nishio Hidenori、Mizuno Kentaro、Kato Taiki、Kamisawa Hideyuki、Kurokawa Satoshi、Nakane Akihiro、Maruyama Tetsuji、Kawai Noriyasu、Yasui Takahiro、Hayashi Yutaro
    • 雑誌名

      International Journal of Urology

      巻: 30 号: 6 ページ: 521-525

    • DOI

      10.1111/iju.15168

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Microdeletion at ESR1 Intron 6 (DEL_6_75504) Is a Susceptibility Factor for Cryptorchidism and Hypospadias.2023

    • 著者名/発表者名
      Masunaga Y, Fujisawa Y, Massart F, Spinelli C, Kojima Y, Mizuno K, Hayashi Y, Sasagawa I, Yoshida R, Kato F, Fukami M, Kamatani N, Saitsu H, Ogata T.
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol Metab.

      巻: Apr 3 号: 10 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1210/clinem/dgad187

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Postoperative Bladder Neck to Pubic Symphysis Ratio Predictive for De Novo Overactive Bladder after Robot-Assisted Radical Prostatectomy2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuyama Nayuka, Naiki Taku, Hamamoto Shuzo, Sugiyama Yosuke, Kubota Yasue, Hamakawa Takashi, Etani Toshiki, Iwatsuki Shoichiro, Taguchi Kazumi, Ota Yuya, Gonda Masakazu, Aoki Maria, Morikawa Toshiharu, Kato Taiki, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
    • 雑誌名

      Diagnostics

      巻: 13 号: 20 ページ: 3173-3173

    • DOI

      10.3390/diagnostics13203173

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination of robot‐assisted laparoscopic pyeloplasty for lower moiety ureteropelvic junction obstruction in a partial duplex system and percutaneous endoscopic surgery for renal calculi reusing the port for robotic pyeloplasty2023

    • 著者名/発表者名
      Nishio Hidenori、Mizuno Kentaro、Matsumoto Daisuke、Tozawa Keiichi、Yasui Takahiro、Hayashi Yutaro
    • 雑誌名

      IJU Case Reports

      巻: 6 号: 6 ページ: 390-393

    • DOI

      10.1002/iju5.12630

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ureterocele prolapse eliciting unusual patient behavior to control intermittent voiding2023

    • 著者名/発表者名
      Nishio Hidenori、Mizuno Kentaro、Matsumoto Daisuke、Yasui Takahiro、Hayashi Yutaro
    • 雑誌名

      Urology Case Reports

      巻: 46 ページ: 102295-102295

    • DOI

      10.1016/j.eucr.2022.102295

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Novel Transvesicoscopic Ureteral Reimplantation Technique to Treat an Infantile Ectopic Ureter in a Single System2022

    • 著者名/発表者名
      Nishio Hidenori、Mizuno Kentaro、Matsumoto Daisuke、Kato Taiki、Kamisawa Hideyuki、Kurokawa Satoshi、Nakane Akihiro、Maruyama Tetsuji、Yasui Takahiro、Hayashi Yutaro
    • 雑誌名

      Urology

      巻: 164 ページ: 244-247

    • DOI

      10.1016/j.urology.2021.12.028

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transvesicoscopic ureteral reimplantation and ureteroscopy for management of primary obstructed non‐refluxing megaureter with ureteral calculus2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Taiki、Mizuno Kentaro、Matsumoto Daisuke、Nishio Hidenori、Nakane Akihiro、Kurokawa Satoshi、Kamisawa Hideyuki、Maruyama Tetsuji、Yasui Takahiro、Hayashi Yutaro
    • 雑誌名

      IJU Case Reports

      巻: 5 号: 5 ページ: 327-329

    • DOI

      10.1002/iju5.12469

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pelviureteric junction obstruction of the ipsilateral kidney caused by hydronephrosis secondary to crossed fused renal ectopia2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Taiki、Aoki Maria、Torii Koei、Hamakawa Takashi、Nishio Hidenori、Mizuno Kentaro、Ikegami Yosuke、Maruyama Tetsuji、Hayashi Yutaro、Yasui Takahiro
    • 雑誌名

      IJU Case Reports

      巻: 5 号: 5 ページ: 354-357

    • DOI

      10.1002/iju5.12487

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low Serum Inhibin B/Follicle-Stimulating Hormones and Anti-Mullerian Hormone/Follicle-Stimulating Hormones Ratios as Markers of Decreased Germ Cells in Infants with Bilateral Cryptorchidism2021

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Mizuno K, Matsumoto D, Nishio H, Nakane A, Kurokawa S, Kamisawa H, Maruyama T, Iwatsuki S, Umemoto Y, Yasui T, Hayashi Y
    • 雑誌名

      J Urology

      巻: 207 号: 3 ページ: 701-709

    • DOI

      10.1097/ju.0000000000002344

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A case of posterior urethral valve identified in an older child by straining to void2021

    • 著者名/発表者名
      Nishio H, Mizuno K, Kato T, Maruyama T, Yasui T, Hayashi Y.
    • 雑誌名

      Urology Case Reports

      巻: 40 ページ: 101886-101886

    • DOI

      10.1016/j.eucr.2021.101886

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Urodynamic effectiveness of a beta-3 adrenoreceptor agonist (vibegron) for a pediatric patient with anticholinergic-resistant neurogenic detrusor overactivity: a case report2021

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Mizuno K, Nishio H, Yasui T, Hayashi Y.
    • 雑誌名

      Journal of Medical Case Reports

      巻: 15 号: 1 ページ: 86-86

    • DOI

      10.1186/s13256-020-02564-w

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antireflux endoscopic injection therapy in postpubertal patients via techniques adopted for the dilated ureteral orifice2021

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T, Mizuno K, Nishio H, Kato T, Hamakawa T, Ikegami Y, Yasui T, Hayashi Y.
    • 雑誌名

      BMC Urology

      巻: 21 号: 1 ページ: 70-75

    • DOI

      10.1186/s12894-021-00842-3

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel method of transvesicoscopic ureteral reimplantation of an ectopic ureter with a mate ureter in a duplex kidney2021

    • 著者名/発表者名
      Nishio H, Mizuno K, Matsumoto D, Kato T, Hideyuki K, Satoshi K, Maruyama T, Yasui T, Hayashi Y.
    • 雑誌名

      IJU Case Reports

      巻: 5 号: 2 ページ: 132-135

    • DOI

      10.1002/iju5.12401

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 腹膜鞘状突起の開存率の評価による遊走精巣の上昇精巣化リスクについての考察2023

    • 著者名/発表者名
      西尾英紀、水野健太郎、松本大輔、加藤大貴、神沢英幸、黒川覚史、中根明宏、丸山哲史、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 思春期以降の症例に対する内視鏡的逆流防止術における尿管口形態の影響2023

    • 著者名/発表者名
      丸山哲史、水野健太郎、西尾英紀、加藤大貴、林祐太郎
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 遊走精巣における精細管あたりの生殖細胞数とセルトリ細胞ホルモンとの関連についての検討2023

    • 著者名/発表者名
      松本大輔、水野健太郎、加藤大貴、西尾英紀、丸山哲史、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 精子幹細胞の分化過程における甲状腺機能の役割2023

    • 著者名/発表者名
      水野 健太郎、西尾 英紀、松本 大輔、加藤 大貴、守時 良演、田口 和己、安藤 亮介、岡田 淳志、梅本 幸裕、丸山 哲史、安井 孝周、林 祐太郎
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] アンドロロジーの視点からみた小児泌尿器科の現状と未来2023

    • 著者名/発表者名
      林祐太郎、西尾英紀、水野健太郎
    • 学会等名
      日本アンドロロジー学会第42回学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 両側遊走精巣におけるセルトリ細胞ホルモンと精細管あたりの生殖細胞数との関連についての検討2023

    • 著者名/発表者名
      松本 大輔、水野 健太郎、加藤 大貴、西尾 英紀、安井 孝周、林 祐太郎
    • 学会等名
      第32回日本小児泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 小児アンドロロジー診療の最前線2023

    • 著者名/発表者名
      水野 健太郎、西尾 英紀、岩月 正一郎、松本 大輔、梅本 幸裕、安井 孝周、林 祐太郎
    • 学会等名
      第73回日本泌尿器科学会中部総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 停留精巣の最新診療2022

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎
    • 学会等名
      第74回西日本泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 停留精巣における造精機能障害2022

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、林祐太郎
    • 学会等名
      第32回臨床内分泌代謝Update
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 両側高度VUR症例に対する腹腔鏡・ロボット手術の治療成績2022

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、林祐太郎
    • 学会等名
      第31回日本小児泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 小児水腎症に対するロボット支援下手術2022

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、黒川覚史、中根明宏、丸山哲史、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第14回日本ロボット外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 小児におけるロボット支援腹腔鏡下腎盂形成術2022

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第36回日本泌尿器内視鏡・ロボティクス学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 膀胱外アプローチによる腹腔鏡・ロボット膀胱尿管逆流防止術の現状2022

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、中根明宏、丸山哲史、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第35回日本内視鏡外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 腹腔鏡・ロボット支援下膀胱尿管逆流防止術における逆流消失に寄与する要因の検討2021

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、林祐太郎
    • 学会等名
      第30回日本小児泌尿器科学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] シンポジウム「ロボット腎盂形成術ー温故創新」二次治療としてのロボット腎盂形成術2021

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、黒川覚史、加藤大貴、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第33回日本内視鏡外科学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ロボット腎盂形成術におけるFireflyの使用経験2021

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、中根明宏、濵本周造、丸山哲史、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第35回日本泌尿器内視鏡学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] シンポジウム「ロボット支援腹腔鏡下腎盂形成術(RLPP)~普及のために必要なこと~」ロボット腎盂形成術の普及のために:「腹腔鏡手術の経験は必要」の立場から2021

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、黒川覚史、中根明宏、丸山哲史、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第35回日本泌尿器内視鏡学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ワークショップ「小児ロボット手術の幕開け」小児膀胱尿管逆流に対するロボット支援手術2021

    • 著者名/発表者名
      水野健太郎、西尾英紀、黒川覚史、中根明宏、丸山哲史、戸澤啓一、安井孝周、林祐太郎
    • 学会等名
      第34回日本内視鏡外科学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] 小児泌尿器科学2021

    • 著者名/発表者名
      日本小児泌尿器科学会-編集
    • 総ページ数
      368
    • 出版者
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787824226
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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