イムノグラムを用いた尿路上皮癌に対するオーダーメイド免疫治療戦略

• 研究課題/領域番号: 21K09368
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 川合 剛人 帝京大学, 医学部, 講師 (60343133)
• 研究分担者: 山田 大介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00623696) ; 久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10272577) ; 佐藤 悠佑 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (20372378) ; 中川 徹 帝京大学, 医学部, 教授 (40591730) ; 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / ペムブロリズマブ / 免疫チェックポイント阻害薬 / イムノグラム / 免疫療法

研究開始時の研究の概要

個々の進行尿路上皮癌患者に対し、腫瘍浸潤リンパ球および免疫関連遺伝子の発現変動解析を行い、癌免疫サイクルの各ステップの状態を多角的に評価し、イムノグラムを作成する。手術や免疫療法を行う前後のイムノグラムと免疫療法の奏効を比較することで、尿路上皮癌におけるイムノグラムの有効性を確認する。治療後のイムノグラムや他指標の確立により、新たな免疫治療・コンビネーション治療の可能性を探索する。

研究成果の概要

進行性尿路上皮癌に対する免疫チェックポイント阻害薬のペムブロリズマブの奏効について、免疫学的な観点および臨床的な観点から多角的に検討した。
免疫学的な観点からは、①治療早期の末梢血単核細胞の免疫状況がペムブロリズマブに対する奏効と相関すること、②末梢血単核細胞中のmMDSC細胞の減少が患者の全生存期間の改善と相関することを明らかにした。
臨床的な観点からは、①アルブミン/グロブリン比が大きい患者は効果良好であること、②免疫関連有害事象を生じた患者は予後が良好であること、③ステロイド・プロトンポンプ阻害薬・抗生剤の併用がペムブロリズマブの奏効を低下させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブはそれまで抗癌剤しかなく、予後が不良であった進行性尿路上皮癌患者に対して有効性が認められた画期的な薬であった。しかし、非常に効果が良好な患者と全く効かない患者の両極端に分かれる傾向があり、治療適応の見極めが重要と考えられる。
今回の研究によって、ペムブロリズマブの奏効に関わる因子が免疫学的および臨床的の両方の観点から明らかになったことにより、臨床の場においてペムブロリズマブの適応を決定することに寄与するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Associations of concomitant medications with immune-related adverse events and survival in advanced cancers treated with immune checkpoint inhibitors: a comprehensive pan-cancer analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Nara Katsuhiko、Taguchi Satoru、Buti Sebastiano、Kawai Taketo、Uemura Yukari、Yamamoto Takehito、Kume Haruki、Takada Tappei
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 12 号: 3 ページ: e008806-e008806
  • DOI: 10.1136/jitc-2024-008806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Validation of a drug-based score in advanced urothelial carcinoma treated with pembrolizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Taguchi S, Kawai T, Buti S, Bersanelli M, Uemura Y, Kishitani K, Miyakawa J, Sugimoto K, Nakamura Y, Niimi F, Kaneko T, Kamei J, Obinata D, Yamaguchi K, Kakutani S, Kanazawa K, Sugihara Y, Tokunaga M, Akiyama Y, Yamada Y, Sato Y, Yamada D, Enomoto Y, Nishimatsu H, Fujimura T, Fukuhara H, Nakagawa T, Takahashi S, Kume H
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: 15 号: 11 ページ: 827
  • DOI: 10.2217/imt-2023-0028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of immune-related adverse events on the therapeutic efficacy of pembrolizumab in urothelial carcinoma: A multicenter retrospective study using time-dependent analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Taketo、Taguchi Satoru、Nakagawa Tohru、Kamei Jun、Nakamura Yu、Obinata Daisuke、Yamaguchi Kenya、Kaneko Tomoyuki、Kakutani Shigenori、Tokunaga Mayuko、Uemura Yukari、Sato Yusuke、Enomoto Yutaka、Nishimatsu Hiroaki、Fujimura Tetsuya、Fukuhara Hiroshi、Takahashi Satoru、Kume Haruki
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 10 号: 2 ページ: e003965-e003965
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Principal component analysis of early immune cell dynamics during pembrolizumab treatment of advanced urothelial carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Teshima Taro、Kobayashi Yukari、Kawai Taketo、Kushihara Yoshihiro、Nagaoka Koji、Miyakawa Jimpei、Akiyama Yoshiyuki、Yamada Yuta、Sato Yusuke、Yamada Daisuke、Tanaka Nobuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Kume Haruki、Kakimi Kazuhiro
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 24 号: 2 ページ: 265-265
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of the albumin-to-globulin ratio for advanced urothelial carcinoma treated with pembrolizumab: a multicenter retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Satoru、Kawai Taketo、Nakagawa Tohru、Nakamura Yu、Kamei Jun、Obinata Daisuke、Yamaguchi Kenya、Kaneko Tomoyuki、Kakutani Shigenori、Tokunaga Mayuko、Uemura Yukari、Sato Yusuke、Fujimura Tetsuya、Fukuhara Hiroshi、Enomoto Yutaka、Nishimatsu Hiroaki、Takahashi Satoru、Kume Haruki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15623-15623
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95061-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 抗PD-1抗体による免疫チェックポイント阻害と抗CCR4抗体によるTreg細胞除去効果による腫瘍内微小環境のimmunogenicityの増強 (2023)
  • 著者名/発表者名: 手島太郎, 小林由香利, 田口慧, 秋山佳之, 山田雄太, 佐藤悠佑, 山田大介, 和田尚, 久米春喜
  • 学会等名: 第20回日本免疫治療学会学術集会
• [学会発表] 免疫関連有害事象の発生は尿路上皮癌に対するペムブロリズマブの奏功と相関する: time-dependent analysisを用いた多施設共同研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川合 剛人
  • 学会等名: 第109回日本泌尿器科学会総会