| 研究課題/領域番号 |
21K09374
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
神波 大己 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20402836)
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| 研究分担者 |
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 転座型腎細胞癌 / メディエーター / 多段階発癌機構 / mediator complex |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Xp11.2転座腎細胞癌発がんにおいて細胞増殖抑制の回避に必要なシグナル経路や代謝経路を、PRCC-TFE3発現誘導HK2細胞を用いたCRISPR/Cas9によるゲノムワイドスクリーニングにより明らかにする。経路の鍵となる候補遺伝子をCRISPR/Cas9システムによりノックアウトし、融合TFE3による増殖抑制が回避されるか否かを検証する。同定された候補遺伝子変異を公開データベースやヒト臨床検体でも検証し、マウスモデルを用いて実証する。明らかにされたXp11.2転座腎細胞癌発がん機構に基づいた新規治療標的に着目し、マウスモデルを用いた治療実験などの予備実験を進める。
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| 研究成果の概要 |
Xp11.2転座型腎細胞癌では、転写因子TFE3 が融合遺伝子を形成している。我々は、融合TFE3(PRCC-TFE3)が癌遺伝子誘導細胞老化（OIS）を引き起こす事を見出した。そこで、CRISPR/Cas9スクリーニングを行い、PRCC-TFE3によるOISに必須な分子としてCCNCを得た。CDK8はCCNCと共にメディエーターを制御するが、その阻害剤はPRCC-TFE3によるOISを抑制した。PRCC-TFE3の転写標的遺伝子は、CDK8阻害剤により発現が低下した。メディエーターはPRCC-TFE3の転写機能に重要な役割を果たしており、Xp11.2転座型腎細胞癌の新規治療標的候補になる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Xp11.2転座型腎細胞癌は比較的予後の悪い腎細胞癌であり、進行例に対して確立した治療方法が存在しない。その発がん分子機構は、融合TFE3が恒常活性型の転写因子として働く事と考えられる。しかし、この発がん分子機構に基づいて、新規治療方法の開発に結び付ける研究はこれまで無かった。本研究では融合TFE3の転写機能には、転写制御分子複合体のメディエーターが重要な役割を果たしていることを世界で初めて明らかにするとともに、メディエーターがXp11.2転座型腎細胞癌の新規治療標的となる可能性を示した。以上の点で、本研究成果は学術的、社会的意義があると考える。
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