| 研究課題/領域番号 |
21K09385
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
岩崎 研太 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10508881)
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| 研究分担者 |
石山 宏平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (50437589)
小林 孝彰 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70314010)
三輪 祐子 愛知医科大学, 医学部, 助教 (90572941)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アロ応答 / 臓器移植 / 免疫寛容 / CD4 T-cell / 抗原提示 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、DSA産生に必要な特定のクローンをAPC-CD4培養系と併用することで、迅速なDSA産生と拒絶反応を感知する新規モニタリングへの使用を第一目的とする。さらに、ドナー抗原特異的なTreg/Tfr作成が可能となれば、免疫順応・寛容を達成するための新たな免疫療法へと展開できる独創性を持っている。本研究ではレシピエントCD4 T細胞に着目しているが、世界的にはDCregによる免疫寛容誘導も研究や治験が進められており、我々の研究室でも簡便に作成可能である。ドナー抗原特異的TCRを持つ細胞の改変を含めた免疫療法へと将来は展開させたい。
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| 研究実績の概要 |
De novo donor specific HLA antibody (DSA)による抗体関連型拒絶反応の克服は、臓器移植における最重要課題の一つである。しかし、血清中DSAを測定する以外のリスク評価法は現在ほとんど存在しない。我々はレシピエントCD14細胞を用いてドナー細胞貪食抗原提示細胞 (DC) を作成し、獲得免疫を基盤にしたindirect alloresponseを模倣できる実験系を確立した。この実験系はnaïve CD4 T細胞を効率的に濾胞性T細胞（Follicular helper T-cell：PD-1++CXCR5+ICOS+CD40L+)へと分化させる。IL-21産生を指標にpreformedではメモリータイプの細胞から強いIL-21スポット数が確認された。de novo DSA患者では、移植前には検出されなかったメモリー細胞からのIL-21産生がde novo DSA産生時の検体からは検出された。TCR repertoire解析により、Direct alloresponse (MLR)で反応するＴCRとは全く異なるＴ細胞応答が確認された。De novo DSA産生時の検体を用いたSingle cell解析では、DC実験系で得られるCD4 T細胞は Tfhをはじめとしたeffector 細胞が多く検出された。一方で、移植前の検体はもちろん、DSA産生時の検体からは、わずかながら制御性T細胞も検出されていた。DCを用いたindirect alloresponse検出系を用いることで、de novo DSA産生抑制を達成しうる細胞の同定やリスク評価の一助となることが期待された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
臓器移植において長期生着を阻む最大の問題点はドナー特異的HLA抗体（DSA）による抗体関連型拒絶反応である。DSAはIndirect allorecognitionで生じるが、その反応メカニズムと制御法は、実験方法も限られており現段階では未解明のままである。本研究では、腎移植レシピエント由来の樹状細胞：Dendritic Cell (DC) を用いたドナー抗原特異的T細胞の検出とその意義について検討した。従来、ドナー特異的応答を評価してきたMLRとの違いも明らかとなった。論文報告等も一通り終えており、新たな展開へと進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
DC実験が予定通り進行していることで、現在は臨床検体を用いた解析に集中できている。今後はsingle cell解析とTCRレパトア解析を同時に行うことで、拒絶反応と免疫寛容にかかわるT細胞の同定と、その制御について推し進める。
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