進行膀胱癌（転移を含む）に対するPDL1抗体併用硼素中性子補足療法の治療効果

• 研究課題/領域番号: 21K09386
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914)
• 研究分担者: 鈴木 実 京都大学, 複合原子力科学研究所, 教授 (00319724) ; 小野 公二 大阪医科薬科大学, BNCT共同臨床研究所, 所長 (90122407) ; 稲元 輝生 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20330087) ; 小村 和正 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10789853) ; 上原 博史 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20822555)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 膀胱温存 / 浸潤癌 / BOAI / BNCT

研究開始時の研究の概要

①膀胱、および、骨盤内リンパ組織に極めて高濃度の硼素化合物を投与可能とする“BOAI法”を用いて、膀胱癌細胞、特に核内に選択的に集積、移行するべく特殊加工した“膀胱癌細胞親和性硼素化合物（現在作成中）”を投与することによって、膀胱癌細胞により選択的に高濃度の硼素化合物を取り込ませ、癌細胞を選択的に破壊するBOAI-BNCT法の開発、および、②　ICI併用による転移抑制効果（アブスコパル効果）の検討

研究実績の概要

１）血流塞栓膀胱動脈選択的動脈内投与法（baloon occluded arterial infusion: BOAI法）と癌選択的な標的粒子線治療“硼素中性子捕捉療法(BNCT)”を併用すること（BOAI-BNCT療法）によって、副作用が極めて少ない新規膀胱温存治療を開発・臨床応用すること、および、２）免疫チェックポイント阻害薬併用によるアブスコパル効果の増強を期待した転移抑制を目的としている。①BOAI-BNCT療法とは：“癌選択的な標的粒子線治療”硼素中性子捕捉療法（BNCT）は、癌細胞選択的に取り込まれる硼素（10B）化合物を予め投与しておき、熱中性子線を照射することにより、10Bを殆ど取り込まない正常細胞は障害されないが、10Bを多く取り込んだ癌細胞では細胞内部で硼素と熱中性子の核反応が生じ、核反応により発生した高エネルギーのα線と7Li粒子が癌細胞を選択的に破壊する、「正常組織温存＋癌細胞選択的破壊治療」である。本治療法の大きな利点は、核反応により発生するα線も7Li粒子も飛距離１０ミクロン以下のため、周囲細胞に影響を及ぼさず、硼素を取り込んだ癌細胞のみを選択的に破壊できることであり、また、本治療の成否は、いかに十分量の硼素化合物を癌細胞に選択的に集積させるかにかかっている。そこで我々は、膀胱、および、骨盤内リンパ組織に極めて高濃度の硼素化合物を投与可能とする“BOAI法”（血流塞栓用バルーン付カテーテルを用いて膀胱動脈選択的に硼素化合物を動脈内投与する）を用いて、膀胱癌細胞、特に核内に選択的に集積、移行するべく特殊加工した“膀胱癌細胞親和性硼素化合物（現在作成中）”を投与することによって、膀胱癌細胞により選択的に高濃度の硼素化合物を取り込ませ、癌細胞を選択的に破壊するBOAI-BNCT法を開発している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウス膀胱癌モデルにおけるBOAI-BNCT療法の癌選択的治療効果の確認
１、組織型の異なるマウス膀胱癌モデル（尿路上皮癌：T24; 腺癌細胞株BTAD1）：　ヌードマウスの膀胱粘膜下に組織型の異なる膀胱癌細胞（尿路上皮癌：T24; 腺癌細胞株BTAD1）を107 ずつ移植する。　腫瘍細胞は約1か月後に膀胱内で腫瘤を形成する。
２、BOAI法による癌細胞内硼素化合物の取りこみ増加の確認（静脈内投与と比較）：上記マウス膀胱癌モデルに、静脈内投与、および、BOAI法のそれぞれの投与方法により膀胱癌親和性硼素化合物を投与する。それぞれの投与法において、膀胱に形成された腫瘍内癌細胞における硼素化合物の取り込み量をKUR-BSH定量システムを用いて定量し、また、核内移行を免疫組織染色により確認し、投与後の時間経過に伴う各組織内でのBSH濃度のコントラストを検討する。
３、膀胱癌親和性硼素化合物が癌細胞選択的に取りこまれることの確認：上記で作成したマウス膀胱癌モデルにBOAI法を用いて膀胱癌親和性硼素化合物を投与し、癌細胞、膀胱正常細胞、膀胱周囲組織、および、骨盤内リンパ節における硼素化合物の取り込み量をKUR-BSH定量システムを用いて定量する。　また、核内移行を免疫組織染色により確認し、投与後の時間経過に伴う各組織内でのBSH濃度のコントラストを検討する。
４、BNCT治療による癌細胞選択的細胞破壊効果、および、BOAI法による治療効果向上の確認：上記で作成したマウス膀胱癌モデルに、静脈内投与、および、BOAI法のそれぞれの投与方法により膀胱癌親和性硼素化合物を投与し、BNCT照射を行い、抗腫瘍効果を確認する（組織的に腫瘍細胞の消滅を確認）。癌細胞、膀胱正常細胞、膀胱周囲組織、および、骨盤内リンパ節における照射実験は日本原子力研究開発機構研究４号炉（JRR4）を利用する。

今後の研究の推進方策

A 「マウスビジュアル膀胱癌転移モデルを用いた、BNCT療法の治療効果の検討」　1) 膀胱癌細胞株T24のゲノム内にLuciferase発現遺伝子を導入したFSR-T24を作成し、これをマウスに静脈内投与することによって“転移の部位、状態が目で見てわかる、マウスビジュアル膀胱癌転移モデル”を確立する。2) このモデルに硼素化合物を静注投与し、各転移巣における硼素化合物の取り込み状況をKUR-BSH定量システムを用いて定量する。転移巣の大きさを目で見て測定可能であり、治療効果と副作用を同時に判定しつつ生存期間の延長も検討できる。
B 「免疫チェックポイント阻害薬（ICI）併用による転移抑制効果の検討」近年、放射線療法による癌免疫賦活は多く報告されており、当科でも骨転移に放射線照射を施行した際、肺転移が著明に縮小した症例を経験している。そこで、BNCTにICIを併用投与することよる転移抑制効果を検討する。ICIは作用が発現するまである程度時間がかかることが少なくないこと、また、効果の部位は全身に発現することが予想されることから、転移巣の大きさ、血液データを継続的に測定可能である当モデルは極めて有用であると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue Distribution of Cisplatin by Intra-arterial Infusion Route in Comparison to Systemic Route: Implication to Therapy for Node-positive Bladder Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: ICHIHASI A、INAMOTO T、UCHIMOTO T、NAKAMURA K、KOMURA K、YANO Y、NISHIMURA K、KINOSHITA S、NISHIO K、FUKUSHIMA T、NAKAMORI K、MATSUNAGA T、TSUTSUMI T、TSUJINO T、UEHARA H、TAKAHARA K、YAMAMOTO K、KATO R、IJIRI Y、HAYASHI T、AZUMA H.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37 号: 1 ページ: 143-148
  • DOI: 10.21873/invivo.13063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR screens reveal genetic determinants of PARP inhibitor sensitivity and resistance in prostate cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T, Takai T, Hinohara K, Gui F, Tsutsumi T, Bai X, Miao C, Feng C, Gui B, Sztupinszki Z, Simoneau A, Xie N, Fazli L, Dong X, Azuma H, Choudhury AD, Kent W. Mouw, Szallasi Z, Zou L,Kibel1 AS, Jia L.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35880-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic value of the fluctuation in the neutrophil lymphocyte ratio at 6 weeks of pembrolizumab treatment is specific to the clinical response in metastatic urothelial carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Nakamura K, Komura K, Fukuokaya W, Yano Y, Nishimura K, Kinoshita S, Nishio K, Fukushima T, Nakamori K, Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Taniguchi K, Tanaka T, Uehara H, Takahara K, Inamoto T, Kimura T, Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: Urologic oncology 巻: 40 号: 7 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.02.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unplanned hemodialysis initiation and low geriatric nutritional risk index scores are associated with end-stage renal disease outcomes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R,Fukushima T, Kobayashi D, Matsunaga T, Yano Y, Taniguchi S, Fujiwara Y, Komura K, Uehara H, Kagitani M, Hirano H, Inamoto T, Nomi H, Azuma H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11101-11101
  • DOI: 10.1038/s41598-022-14123-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased MYBL2 expression in aggressive hormone-sensitive prostate cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Stopsack KH, Wang V, Chen YH, Mazzu YZ, Burton F, Chakraborty G, Rajanala SH, Hirani R, Nandakumar S,Lee GM, Flank D, Davicioni E, Liu G, Carducci MA, Azuma H, Kantoff PW, Sweeney CJ.
  • 雑誌名: Mol. Oncol 巻: 16 号: 22 ページ: 3994-4010
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum C-reactive Protein Level Predicts Overall Survival for Clear Cell and Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated with Ipilimumab plus Nivolumab. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Ohno T, Komura K, Fukuokaya W, Uchimoto T, Adachi T, Hirasawa Y, Hashimoto T, Yoshizawa A, Yamazaki S, Tokushige S, Nishimura K, Tsujino T, Nakamori K, Yamamoto S, Iwatani K, Urabe F, Mori K, Yanagisawa T, Tsuduki S, Takahara K, Inamoto T, Miki J, Kimura T, Ohno Y, Shiroki R, Azuma H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 22 ページ: 5659-69
  • DOI: 10.3390/cancers14225659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of pembrolizumab and comprehensive CD274/PD-L1 profiles in patients previously treated with chemoradiation therapy as radical treatment in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura ｋ, Nishio K, Hirosuna K,Komura K, Hayashi T,Fukuokaya W, Ura A,Uchimoto T, Nakamura K, Fukushima T,Yano Y,Takahashi N, Nakamori K, Kinoshita S,Matsunaga T, Tsutsumi T,Tsujino T,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H, Takahara K,Inamoto T,Hirose Y,Kimura T,Egawa S,Azuma H.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 10 号: 1 ページ: e003868-e003868
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003868
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes of sorafenib treatment of advanced renal cell carcinoma according to International Metastatic Renal Cell Carcinoma Data Consortium risk criteria: analysis of Japanese real-world data from postmarketing all-patient surveillance of sorafenib. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H, Adachi M, Okayama Y, Sunaya T,Oya M.
  • 雑誌名: Future Oncol . 巻: 18(11) 号: 11 ページ: 1371-1380
  • DOI: 10.2217/fon-2021-1001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RB1 loss overrides PARP inhibitor sensitivity driven by RNASEH2B loss in prostate cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Miao C, Takai T,Gui F, Tsutsumi T,Sztupinszki Z, Wang Z, Azuma H,Szallasi Z,Mouw K.W,Zou L,Kibel A.S,Jia L.
  • 雑誌名: Scinece Advances 巻: 8(7) 号: 7
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl9794
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bladder cancer prospective cohort study on high-risk non-muscle invasive bladder cancer after photodynamic diagnosis-assisted transurethral resection of the bladder tumor (BRIGHT study). (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K,Matsuyama H,Kawai T, Ikeda A,Miyake M,Nishimoto K, Matsushita Y, Komura K,Abe T, Kume H, Nishiyama H, Fujimoto K,Oyama M, Miyake H, Inoue K,Mitsui T,Kawakita M,Ohyama C, Mizokami A,Kuroiwa H.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: online 号: 7 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/iju.14854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recipient sex and estradiol levels affect transplant outcomes in an age-specific fashion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R, Nian Y, Iske J,Minami K, Rommel T, Martin F, Abdi R,Azuma H, Rosner BA, Zhou H, Milford E, Elkhal A, Tullius SG.
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 21(10) 号: 10 ページ: 3239-55
  • DOI: 10.1111/ajt.16611
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Risk Classification for Overall Survival by the Neutrophil-Lymphocyte Ratio and the Number of Metastatic Sites in Patients Treated with Pembrolizumab-A Multicenter Collaborative Study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Komura K,Fukuokaya W, Kimura T,Takahashi K, Yano Y, Nishimura K Nakamori K,Fujiwara Y,Matsunaga T,Tsutsumi T,Tsujino T, Maenosono R,Yoshikawa Y,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H, Hirano H,Nomi H,Takahara K,Inamoto T,Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13(14)3554 号: 14 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3390/cancers13143554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemodialysis Initiation in Oldest-Old Patients: A Case Series. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R,Matsunaga T,Yoshikawa Y,Nishimura K,Onaka H, Komura K, Uehara H,Azuma H.
  • 雑誌名: Case Rep Nephrol Dial 巻: 11 号: 3 ページ: 286-91
  • DOI: 10.1159/000518706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taurodeoxycholic acid and valine reverse obesity-associated augmented alloimmune responses and prolong allograft survival. (2021)
  • 著者名/発表者名: Quante M, Iske J, Uehara H, Minami K, Nian Y, Maenosono R, Matsunaga T, Liu Y, Azuma H, Perkins D, Alegre ML, Zhou H, Elkhal A, Tullius SG.
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 22 号: 2 ページ: 402-13
  • DOI: 10.1111/ajt.16856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased BUB1B/BUBR1 expression contributes to aberrant DNA repair activity leading to resistance to DNA-damaging agents (2021)
  • 著者名/発表者名: Komura Kazumasa、Inamoto Teruo、Tsujino Takuya、Matsui Yusuke et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 43 ページ: 6210-6222
  • DOI: 10.1038/s41388-021-02021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The potential of Senolytics in transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T,Iske J, Schroeter A,Azuma H,Zhou H,Tullius SG.
  • 雑誌名: Mechanisms of Ageing and Development. 巻: 200(2021) ページ: 111582-111582
  • DOI: 10.1016/j.mad.2021.111582
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR Screen Contributes to Novel Target Discovery in Prostate Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Komura K, Inamoto T, Azuma H.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 23 ページ: 12777-12777
  • DOI: 10.3390/ijms222312777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 筋層浸潤性膀胱癌に対する新規治療戦略：膀胱温存療法のさらなる発展に向けて (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 治人,小村和正、上原博史、新保大樹、山本和宏、稲元輝生.
  • 雑誌名: 泌尿器外科 巻: 34（11） ページ: 1245-56
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 根治的化学放射線療法後の転移性膀胱癌におけるPembrolizumab有効性/包括的PD-L1解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村一希,小村和正,木村高弘,林大久夫,内本泰三,福岡屋航,浦礼子,上原博史,平野 一,稲元輝生,能見勇人,廣瀬善信,穎川晋,東 治人.
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 当院での生体腎移植後患者における、新型コロナウイルスワクチンの有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡部知太,平野 一, 前之園 良一,中森啓太, 藤原裕也,南 幸一郎, 上原博史, 能見勇人,稲元輝生, 東 治人.
  • 学会等名: 第58回日本移植学会総会
• [学会発表] 当院における腎移植後患者における悪性腫瘍発生について (2022)
  • 著者名/発表者名: 南 幸一郎,岡部知太,前之園 良一,藤原裕也,中森啓太,上原博史,平野 一,能見勇人,東 治人 .
  • 学会等名: 第58回日本移植学会総会
• [学会発表] 上部尿路腫瘍に対する臓器温存の経験と生検病理組織の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生、中森啓太、徳永雄希、前之園 良一、辻野拓也、南 幸一郎、小村和正、上原博史、能見勇人、東 治人.
  • 学会等名: 第43回日本レーザー医学会総会
• [学会発表] HoとNdによるUTUC治療と成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生、中森啓太、徳永雄希、前之園 良一、辻野拓也、南 幸一郎、小村和正、上原博史、能見勇人、東 治人.
  • 学会等名: 第36回日本泌尿器内視鏡・ロボティクス学会総会
• [学会発表] 過活動膀胱と夜間頻尿 (2022)
  • 著者名/発表者名: 東 治人.
  • 学会等名: 第９回 市民公開講座 大阪腎泌尿器疾患研究財団
  • 招待講演
• [学会発表] 高感作の腎移植候補患者での治療にかかる医療費の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前之園 良一、海上耕平、大木 里花子、藤原裕也、八木澤 隆史、神澤太一、尾本和也、東 治人、石田英樹、高木敏男.
  • 学会等名: 第72回日本泌尿器科学会中部総会
• [学会発表] Cost Effectiveness of Kidney Transplantation in High-Immunological Risk Patients in a Japan Cohort (2022)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R,Unagami k, Oki R, Fujiwara Y, Yagisawa T,Kanzawa T,Hirai T,Omoto K,Azuma H,Ishida H, Takagi T.
  • 学会等名: Transplantation Science Symposium(TSS) Asian Regional Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Recipient sex hormone affect transplant outcomes in an age-specific fashion (2022)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R,Nian Y, Iske J,Azuma H,Tullius S.G.
  • 学会等名: Transplantation Science Symposium(TSS) Asian Regional Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Re-challenging Chemotherapy in Patients with Platinum-Refractory Urothelial Carcinoma Previously Treated with Pembrolizumab. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Komura K, Fukuokaya W, Adachi T, Yoshizawa A, Hashimoto, Takahara K, Inamoto T, Kimura T, Ohno Y, Shiroki R, Egawa S, Azuma H.
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Usefulness Of Dietary Salt Restriction In Kidney Transplant Recipients: Analysis Of Blood Pressure Levels Depending On The Differences In The Levels Of Salt Intake (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano H,Fujiwara Y, Maenosono R,Minami K,Uehara H,Okabe T,Nakamori K, Nomi H,Komura K,Inamoto T, Azuma H.
  • 学会等名: 2022 TSS
  • 国際学会
• [学会発表] Occurrence of Malignant Tumors in Post-Renal Transplant Patients at Our Hospital (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami K,Hirano H, Uehara H,Komura K, Maenosono R,Fujiwara Y,Okabe T, Nakamori K,Inamoto T,Nomi H, Azuma H.
  • 学会等名: 2022 TSS
  • 国際学会
• [学会発表] 膀胱がんの病態と診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 治人
  • 学会等名: 第8回市民公開講座
  • 招待講演