| 研究課題/領域番号 |
21K09408
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
田中 宣道 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50364071)
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| 研究分担者 |
藤本 清秀 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50264867)
中井 靖 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90445065)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 前立腺癌 / 放射線抵抗性 / 5-アミノレブリン酸 / 放射線治療 / 5-ALA / アミノレブリン酸 / 放射線増感効果 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
前立腺癌に対する放射線治療において治療成績を維持しつつ、周辺臓器障害を軽減することは長年に渡り解決し得ない重要な課題である。それぞれの解決を目指した臓器保護物質や放射線照射計画の調整およびミトコンドリア ROS を介した放射線増感物質に関する報告はあるが、本研究は両課題を同一薬剤で解決を目指すこれまでに類を見ない研究アプローチと考える。本研究では、5-ALA による放射線抵抗性克服および周辺臓器の障害軽減を目指し、腫瘍組織および正常組織におけるミトコンドリア機能、ROS 産生およびアポトーシスを中心としたミトコンドリアをターゲットとした分子メカニズムを解明する。
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| 研究実績の概要 |
前年度報告した通り、in vitroにおいて2つのcell lineにおいて放射線抵抗性前立腺癌を作成した。またこれらの放射線抵抗株において5-ALA併用により放射線抵抗性が改善することが判明した。これらの機序としてプロトポルフィリンⅨ（PpⅨ）の蓄積やミトコンドリア内の活性酸素種（ROS）の増加によりミトコンドリア由来のアポトーシス（BCL-2 family proteinsの発現評価により）が亢進していることが明らかになった。
しかしながら、放射線抵抗株における5-ALAの放射線増感作用は親株と比較して有意に減弱していることが明らかになった。放射線抵抗株では親株と比較して5-ALA投与後のPpⅨの蓄積やミトコンドリアROSが低いことが原因と考えられた。PpⅨの減少の原因としては薬物トランスポーターでありPｐⅨを細胞外に排出するABCG２の発現が放射線抵抗株では親株と比べて有意に発現が亢進していることが原因と考えられた。
in vivoにおいてもマウス由来前立腺癌株を用いて放射線抵抗株を作成し、マウスを用いて同種皮下腫瘍モデルを作成し、5-ALAの放射線増感作用を評価した。結論として5-ALA併用放射線群では放射線単独群及び5-ALA単独群と比較して有意に腫瘍体積の縮小を認めた。以上より生体内においても放射線抵抗株に対する5-ALAの放射線増感作用を示すことができた。また、腫瘍の免疫染色を評価することで5-ALA併用放射線群では腫瘍内のROSの増加及びアポトーシスの亢進を認め、in vitroのデータと相違ない事を示した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
放射線抵抗性前立腺癌を作成し、in vitroおよびin vivoにおいて5-ALAの0放射線増感作用及びその機序を示すことができたから。
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| 今後の研究の推進方策 |
放射線抵抗株における5-ALAの増感作用をより高めるためにABCG2をターゲットにしたアプローチの検討および、5-ALAの有害事象の検討が必要。
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