移植腎線維化における低酸素誘導因子の役割と治療法の確立に向けた研究

• 研究課題/領域番号: 21K09433
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022-2023); 大阪市立大学 (2021)
• 研究代表者: 内田 潤次 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40343412)
• 研究分担者: 鞍作 克之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70364007) ; 大年 太陽 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (40749214)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腎線維化 / 腎移植 / HIF-PH阻害剤 / 慢性腎臓病 / HIF-PH阻害薬 / HIF-PHD阻害剤

研究開始時の研究の概要

腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor;HIFが活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化させることが知られているプロリン水素化酵素阻害剤；PHD阻害薬を利用して腎線維化に対する治療法開発を目指す。

研究実績の概要

本研究課題では，腎移植後の予後を規定する腎線維化病態について，関連する低酸素シグナルを介する分子機序を明らかにすることを第一目的とし，得られた知見をもとに治療標的の提案を目指す。腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor（HIF）が活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化によって誘導される遺伝子群で腎線維化抑制に関わる分子を同定することを通して新しい腎線維化治療法の開発を目指す。最終年度は、尿細管間質の線維化モデルであるアデニン負荷による慢性腎不全腎線維化モデルを用いた。同時に導入したperiostin発現細胞が標識される動物モデル（periostin-Cre; Rosa26-LSL-tomatodtマウス）をベースに確立した線維化モデルを作製した。そして腎線維化形成の時系列変化とtomato蛍光標識を指標にperiostin発現細胞の数と発現領域の相関について解析することにより、periostin発現細胞を組織より採取する病態ポイントを決定した。また、腎組織から単一細胞網羅的遺伝子発現解析を施行することにより、線維化早期に発現する線維化マーカー候補分子を抽出した。

研究成果

• [雑誌論文] Irradiation plus myeloid-derived suppressor cell-targeted therapy for overcoming treatment resistance in immunologically cold urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shoma、Kato Minoru、Takeyama Yuji、Azuma Yukari、Yukimatsu Nao、Hirayama Yukiyoshi、Otoshi Taiyo、Yamasaki Takeshi、Fujioka Masaki、Gi Min、Wanibuchi Hideki、Uchida Junji
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: . 号: 12 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02244-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney transplantation for a transgender male. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosoku A, Iwai T, Masuda H, Kabei K, Nishide S, Uchida J
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: 12 号: 4 ページ: 352-356
  • DOI: 10.1007/s13730-023-00773-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and nationwide validation of kidney graft injury markers using urinary exosomes and microvesicles. (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Fukuzawa N, Abe T, Imamura R, Masaki N, Fujiyama N, Sato S, Hatakeyama S, Nishimura K, Kishikawa H, Iwami D, Hotta K, Miura M, Ide K, Nakamura M, Kosoku A, Uchida J, Murakami T, Tsuji T.
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 24 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03189-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frailty and sarcopenia in older kidney transplant recipients: a cross-sectional study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosoku A, Iwai T, Kabei K, Nishide S, Machida Y, Uchida J
  • 雑誌名: Eur Geriatr Med 巻: 14 号: 4 ページ: 861-868
  • DOI: 10.1007/s41999-023-00803-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Bariatric Surgery for a Japanese Kidney Transplant Recipient With Diabetes Mellitus: A Case Report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kabei K, Iwai T, Kosoku A, Nishide S, Iguchi K, Machida Y, Naganuma T, Uchida J.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 55 号: 8 ページ: 1910-1912
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Male Renal Transplant Recipients' Experiences From Their Wives' Pregnancy and Childbirth. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Maeda K, Kosoku A, Uchida J.
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 55 号: 9 ページ: 2046-2052
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.07.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety Profile of the Concomitant Use of Atorvastatin and Cyclosporine in Renal Transplant Recipients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Harabayashi R, Takahashi M, Takahashi K, Sugimoto T, Uchida J, Nakamura Y, Nagayama K.
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 78 ページ: 47-50
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney Transplantation After Renal Transcatheter Arterial Embolization for Cyst Infection in a Hemodialysis Patient With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Iguchi K, Iwai T, Kosoku A, Nishide S, Kabei K, Kumada N, Uchida J
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 55 号: 4 ページ: 1065-1067
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability and Validity of the Japanese Version of the Basel Assessment of Adherence to Immunosuppressive Medications Scale in Kidney Transplant Recipients (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosoku Akihiro、Iwai Tomoaki、Masuda Hiroo、Kabei Kazuya、Nishide Shunji、Maeda Keiko、Yoshikawa Yuki、Nakamura Yasutaka、De Geest Sabina、Uchida Junji
  • 雑誌名: Transplantation Direct 巻: 9 号: 3 ページ: e1457-e1457
  • DOI: 10.1097/txd.0000000000001457
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ペムブロリズマブ投与中に肝転移のPseudoprogressionを認めた転移性尿路上皮癌の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda H, Kato M, Yoshiuchi H, Yukimatsu N, Hirayama Y, Otoshi T, Yamasaki T, Kuratsukuri K, Uchida J.
  • 雑誌名: 泌尿器科紀要 巻: 68 号: 4 ページ: 117-121
  • DOI: 10.14989/ActaUrolJap_68_4_117
  • ISSN: 0018-1994
  • 年月日: 2022-04-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic ureteroneocystostomy for iatrogenic ureterovaginal fistula after modified radical hysterectomy: A case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida Y, Yoshiuchi H, Kitano Y, Kamizuru M, Uchida J
  • 雑誌名: Urol Case Rep 巻: 44 ページ: 102144-102144
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2022.102144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of protein intake on the changes in skeletal muscle mass after kidney transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosoku A, Iwai T, Ishihara T, Kabei K, Nishide S, Maeda K, Hanayama Y, Ishimura E, Uchida J
  • 雑誌名: Clin Nutr. 巻: 41 号: 9 ページ: 1881-1888
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2022.07.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] The carbonic anhydrase inhibitor acetazolamide inhibits urinary bladder cancers via suppression of β-catenin signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsue T, Gi M, Shiota M, Tachibana H, Suzuki S, Fujioka M, Kakehashi A, Yamamoto T, Kato M, Uchida J, Wanibuchi H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113 号: 8 ページ: 2642-2653
  • DOI: 10.1111/cas.15467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Technique for Hand-Assisted Laparoscopic Nephrectomy for Advanced Renal Cell Carcinoma with Renal Vein and Inferior Vena Cava Thrombi: Three Case Reports. (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida Y, Yoshiuchi H, Kitano Y, Kuroki Y, Kamizuru M, Uchida J.
  • 雑誌名: Case Rep Urol. 巻: 28 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1155/2022/8177947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful case of olaparib treatment for castration-resistant prostate cancer with multiple DNA repair gene mutations: Use of comprehensive genome profiling for treatment-refractory cases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Y, Kato M, Kimura K, Otoshi T, Yamasaki T, Uchida J
  • 雑誌名: Urol Case Rep 巻: 45 ページ: 102210-102210
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2022.102210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Intranodal Lymphangiography for Chyluria (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosoku Akihiro、Iwai Tomoaki、Jogo Atsushi、Yamamoto Akira、Uchida Junji
  • 雑誌名: Journal of Vascular and Interventional Radiology 巻: 33 号: 3 ページ: 357-357
  • DOI: 10.1016/j.jvir.2021.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Experience With the Use of a Novel Agent, Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor, for Posttransplant Anemia in Renal Transplant Recipients: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Toshihide、Iwai Tomoaki、Takemoto Yoshiaki、Uchida Junji
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 54 号: 2 ページ: 544-548
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.10.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperpolypharmacy and Frailty in Kidney Transplant Recipients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosoku Akihiro、Iwai Tomoaki、Kabei Kazuya、Nishide Shunji、Maeda Keiko、Kumada Norihiko、Uchida Junji
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 54 号: 2 ページ: 367-373
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.11.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Outcomes of Everolimus With Reduced-Dose Tacrolimus vs Mycophenolate Mofetil With Standard-Dose Tacrolimus in De Novo ABO-Incompatible Kidney Transplant Recipients: 1-Year Follow-up (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosoku Akihiro、Iwai Tomoaki、Uchida Junji
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 54 号: 2 ページ: 293-298
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.08.062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Change in Muscle Mass Among Kidney Transplant Recipients: A Prospective Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosoku Akihiro、Ishihara Takuma、Iwai Tomoaki、Nishide Shunji、Kabei Kazuya、Maeda Keiko、Kumada Norihiko、Uchida Junji
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 54 号: 2 ページ: 346-350
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2021.08.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A retrospective study on optimal number of cycles of the first-line platinum-based chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shoma、Kato Minoru、Takeyama Yuji、Yukimatsu Nao、Hirayama Yukiyoshi、Otoshi Taiyo、Yamasaki Takeshi、Kuratsukuri Katsuyuki、Uchida Junji
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: - 号: 5 ページ: 194.e7-194.e14
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2021.10.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the objective response to and number of cycles of platinum‐based first‐line chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma on overall survival of patients treated with pembrolizumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Minoru、Kobayashi Takashi、Japan Urological Oncology Group
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 号: 12 ページ: 1261-1267
  • DOI: 10.1111/iju.14686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of Glycated Albumin and HbA1c Is Associated With a Decline of Glomerular Filtration Rate as Evaluated by Inulin Clearance (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Akihiro、Mori Katsuhito、Nakatani Shinya、Machiba Yuri、Uedono Hideki、Kurajoh Masafumi、Yamada Shinsuke、Morioka Tomoaki、Inaba Masaaki、Ishimura Eiji、Uchida Junji、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 44 号: 11 ページ: e188-e189
  • DOI: 10.2337/dc21-1218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of stroke history on the presence of cerebral microbleeds in hemodialysis patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Toshihide、Kabata Daijiro、Takemoto Yoshiaki、Uchida Junji、Shintani Ayumi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02320-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiplatelet therapy and future intracerebral hemorrhage in hemodialysis patients with cerebral microbleeds (2021)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Toshihide、Kabata Daijiro、Takemoto Yoshiaki、Uchida Junji、Shintani Ayumi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 90 ページ: 155-160
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2021.05.068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of primary retroperitoneal amyloidoma resected laparoscopically (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Yoshikazu、Kimura Kaoru、Harimoto Koji、Nishikawa Keiichiro、Hosaka Naoki、Uchida Junji
  • 雑誌名: Urology Case Reports 巻: 38 ページ: 101711-101711
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2021.101711
  • 査読あり / オープンアクセス