| 研究課題/領域番号 |
21K09459
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
|---|
研究代表者 |
鍔本 浩志 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80340975)
|
|---|
| 研究分担者 |
上田 友子 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50793585)
井上 佳代 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (80594754)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | 腫瘍微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 再分極 / レゾルビン / イトラコナゾール / 脂質メディエーター / ドラッグ・リポジショニング |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、イトラコナゾールの新規抗がん作用機序を同定する。子宮頸癌の26%がPIK3CA変異を有しておりCaSki細胞もPIK3CA p.E545K変異を有し、これまでの我々の検討では多癌腫も含めて最もイトラナゾールによる増殖抑制効果を認めている。従ってこの細胞を用いる。我々のこれまでの研究により生物活性脂質メディエーターであるレゾルビンE2・レゾルビンE3の関与が示唆されているが、抗がん作用機序としては未知の代謝経路であり新規作用機序の解明として期待できる。イトラコナゾールのレゾルビンE2/E3を介する腫瘍への直接作用及びマクロファージを介した間接的抗腫瘍効果を明らかにする。
|
| 研究成果の概要 |
イトラコナゾールの新規作用機序としてエイコサペンタエン酸由来のレゾルビンE2/E3が産生されることがわかった。これらの代謝系を12/15-LOX阻害剤であるML351で抑制することによりCaSki細胞に対するイトラコナゾールの作用が干渉された。レゾルビンE2/E3を介するTAMとの関連が示唆され、イトラコナゾールによりM2 TAMがM1に変換された。ITZ処理後のM2 TAMの培養上清や共培養ではCaSki 細胞の増殖が抑えられた。シングルセル解析及び3色蛍光免疫染色により作用機序はリソソームのコレステロール輸送障害が示唆された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
イトラコナゾールの作用機序がわかった。現在、ITZのターゲットの同定を試みている。TAM再分極を標的とした薬剤は臨床応用されておらず、同定されれば多癌種のTAMに対する新規治療薬開発が期待できる。
|
