| 研究課題/領域番号 |
21K09496
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
八木 裕史 九州大学, 医学研究院, 助教 (70623552)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 子宮体癌 / GPCR / 三量体Gタンパク / Rho / 細胞増殖 / 卵巣癌 / 子宮頸癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Gタンパク共役受容体(GPCR)を介したシグナル伝達経路は癌の進展に深く関与している。ヒト癌組織を用いた網羅的遺伝子解析の結果、GPCRやそのリガンドだけでなく、細胞内でcouplingする三量体Gタンパク、エフェクター分子、低分子量Gタンパクなど、そのシグナル伝達を制御する様々な分子の異常が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
三量体Gタンパクの一つであるGα13は様々な癌の進展に関与していることが報告されているが、その詳細なメカニズムについては明らかになっていない。本研究では、Gα13が制御するシグナル伝達経路、癌の発生および悪性形質の獲得における役割を明らかにすることである。
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| 研究実績の概要 |
三量体GタンパクのひとつであるGa13が、ヒト子宮体癌組織において高発現していることが免疫組織染色による解析で明らかとなった。子宮体癌の発生、進展におけるGa13高発現の役割を解析するために、子宮体癌細胞株を用いた実験を行った。Ga13は低分子量GタンパクRhoの活性化を制御することが知られているが、子宮体癌細胞株において、Ga13-Rhoシグナルの活性化が、転写因子AP-1の活性化を介して細胞増殖を制御していることが明らかとなった。AP-1はJUN、FOS、ATF、MAFファミリーの分子から構成されるヘテロ二量体の転写因子で、細胞外からの刺激に対して直ちに誘導されるImmediate early
genesのひとつとして知られているが、AP-1の機能を阻害することにより子宮体癌細胞の増殖能、造腫瘍能が抑制されることが示された。
興味深いことに、子宮体癌組織においては、Ga13-Rhoシグナルを負に制御する因子の一つであるARHGAP35に高頻度に遺伝子変異が生じていることが報告されている。これまでの報告されているARHGAP35の遺伝子変異体を作成し、解析を行った結果、これらの遺伝子変異の多くが機能欠失型の遺伝子変異であり、Ga13-Rhoシグナルの増強に関与していることが示唆された。これらの研究成果について、学会発表および論文での発表を行うことができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画通りの実験が遂行できている。
Ga13-Rhoシグナルの活性化により制御される転写因子について解析を行った結果、転写因子AP-1の関与が明らかとなり、その制御機構における新たな知見が得られた。また、G13-Rhoシグナルの増強に関与するARHGAP35の遺伝子異常についても新たな知見が得られた。これらの成果を論文発表することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
子宮体癌細胞の増殖におけるG13-Rho-AP1シグナルの役割について、3次元培養システムを用いた解析を行っている。これらの研究成果について学会発表や論文発表を予定している。
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