エストロゲン伝達経路を標的とした子宮体癌新規診断・治療・予防アプローチの提唱

• 研究課題/領域番号: 21K09523
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 森 泰輔 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00569824)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 子宮体癌 / エストロゲン受容体 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

本研究では、① ERRがエストロゲン応答や薬剤感受性に及ぼす影響、② ERRとがんの代謝異常との関連性、について明らかにすることで、個別化医療実現のための新規診断バイオマーカー開発や新たな治療および疾患予防アプローチを発案する。

研究実績の概要

子宮内膜に限局する病変に対して妊孕能温存療法としてプロゲスチン療法が行われているが、その再発率は高い。このように子宮体癌に対する新たな治療法の開発が切望されている。子宮体癌に対してこれまで多くの分子標的薬が試行されてきたが、いずれも満足な結果は得られていない。網羅的遺伝子解析から子宮体癌は単一の強いがん遺伝子の変異では癌化しにくいことが示されており、腫瘍の生物学的特性に基づいた治療戦略が求められている。
研究代表者はこれまで一貫して「エストロゲン依存性増殖機構」に着目し研究を展開してきた中で、エストロゲン関連受容体（ERRa）が子宮体癌における細胞増殖、浸潤・転移、血管新生、アポトーシス誘導を制御し、これを標的とする化合物が in vitro および in vivo において抗腫瘍効果をもたらすことを実証してきた。本研究では、① エストロゲン関連受容体がエストロゲン応答や薬剤感受性に及ぼす影響、② エストロゲン関連受容体とがんの代謝異常との関連性、について明らかにする。
① エストロゲン応答や薬剤感受性に及ぼす影響について
ERRとエストロゲン受容体（ER）の発現レベルについて明らかな相関関係は認めなかった。ERRはERが及ぼすエストロゲン応答を抑制することが示された。またERRがエストロゲン生合成酵素発現を誘導することからエストロゲンシグナル伝達に関する作用が示唆される。
② エストロゲン関連受容体とがんの代謝異常との関連性について
メタボローム解析により化学療法抵抗性機序として、新たな因子Xを得た。Xは子宮体癌細胞で過剰発現し予後と関連する。低栄養環境におくことでプラチナ製剤への感受性に関連することも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A Case Report of Occult Breast Cancer Detected by Diagnostic Laparoscopy for Suspected Ovarian Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Egami A, Tarumi Y, Okamura A, Aoyama K, Kataoka H, Kokabu T, Yoriki K, Ito F, Mori T.
  • 雑誌名: Case Rep Obstet Gynecol 巻: 2024 ページ: 8851045-8851045
  • DOI: 10.1155/2024/8851045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dienogest does not augment the gene expression of adhesion molecules, MCP-1, and monocyte adherence in human endothelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Ito F, Kawamata M, Otani M, Mori T.
  • 雑誌名: Gynecological Endocrinology 巻: 40 号: 1 ページ: 2270621-2270621
  • DOI: 10.1080/09513590.2023.2270621
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in activated regulatory T cell populations in the endometrium during ovulation in endometriosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Tanaka Y, Okimura H, Maeda E, Hamaguchi M, Fukui M, Kitawaki J, Mori T.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol. 巻: 156 ページ: 103825-103825
  • DOI: 10.1016/j.jri.2023.103825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-Nutrient Environment-Induced Changes in Inflammation, Cell Proliferation, and PGC-1α Expression in Stromal Cells with Ovarian Endometriosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimura K, Tarumi Y, Fujii M, Ogawa K, Maeda E, Tanaka Y, Okimura H, Kataoka H, Takaoka O, Ito F, Koshiba A, Khan KN, Kusuki I, Kitawaki J, Mori T.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 30 号: 4 ページ: 1094-1102
  • DOI: 10.1007/s43032-022-01089-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful resection of growing teratoma syndrome in the abdominal wall with reconstruction using tensor fascia lata muscle flap: A case report and literature review (2023)
  • 著者名/発表者名: Miho Iwai, Kaori Yoriki, Kohei Aoyama, Yosuke Tarumi, Hisashi Kataoka, Tetsuya Kokabu, Toshiaki Numajiri, Taisuke Mori
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology Reports 巻: 46 ページ: 101161-101161
  • DOI: 10.1016/j.gore.2023.101161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computed tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography/computed tomography findings for the diagnosis of malignant struma ovarii: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Saiko、Kokabu Tetsuya、Kataoka Hisashi、Yoriki Kaori、Takahata Akiko、Mori Taisuke
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 49 号: 5 ページ: 1456-1461
  • DOI: 10.1111/jog.15619
  • 査読あり
• [雑誌論文] he Tpl2-MEK pathway plays a critical role in spheroid-cultured endometriotic stromal cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Tsuzuki Y, Tanaka Y, Kitawaki J, Mori T.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol . 巻: 89 号: 5
  • DOI: 10.1111/aji.13689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postoperative Pregnancy Outcomes Following Laparoscopic Surgical Management in Women with Stage III/IV Endometriosis: A Single-Center Follow-Up Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Koshiba A, Ito F, Kusuki I, Kitawaki J, Mori T.
  • 雑誌名: Gynecol Minim Invasive Ther 巻: 12 号: 3 ページ: 153-160
  • DOI: 10.4103/gmit.gmit_132_22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepcidin as a key regulator of iron homeostasis triggers inflammatory features in the normal endometrium (2023)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yuko、Kataoka Hisashi、Koshiba Akemi、Ito Fumitake、Tanaka Yukiko、Takaoka Osamu、Maeda Eiko、Okimura Hiroyuki、Sugahara Takuya、Tarumi Yosuke、Shimura Koki、Khan Khaleque N.、Kusuki Izumi、Mori Taisuke
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 209 ページ: 191-201
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.10.402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between tissue stress reaction and ACE2/TMPRSS2 expression in endometria of reproductive aged women before and during Covid-19 pandemic (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Khan KN, Fujishita A, Kitawaki J, Mori T.
  • 雑誌名: BMC Women’s Health 巻: 23 号: 1 ページ: 229-238
  • DOI: 10.1186/s12905-023-02378-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Is neonatal uterine bleeding responsible for early-onset endometriosis? (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kanae、Khan Khaleque N、Kuroboshi Haruo、Koshiba Akemi、Shimura Koki、Tajiri Tatsuro、Fumino Shigehisa、Fujita Hiroyuki、Okubo Tomoharu、Fujiwara Yoichiro、Horiguchi Go、Teramukai Satoshi、Fujishita Akira、Itoh Kyoko、Guo Sun-Wei、Kitawaki Jo、Mori Taisuke
  • 雑誌名: Reproductive Biology and Endocrinology 巻: 21 号: 1 ページ: 56-65
  • DOI: 10.1186/s12958-023-01099-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenesis of human adenomyosis: current understanding and its association with infertility (2022)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita A, Mori T
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11 号: 14 ページ: 4057-4086
  • DOI: 10.3390/jcm11144057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical practice guidelines for endometriosis in Japan (The 3rd edition). (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Taniguchi F, Kitajima M, Kitawaki J, Koga K, Momoeda M, Mori T, Murakami T, Narahara H, Osuga Y, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 48 号: 12 ページ: 2993-3044
  • DOI: 10.1111/jog.15416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced innate lymphoid cells in the endometrium of women with endometriosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuya Sugahara, Yukiko Tanaka, Masahide Hamaguchi, Maya Fujii, Koki Shimura, Kanae Ogawa, Taisuke Mori, Izumi Kusuki, Michiaki Fukui, Jo Kitawaki
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol . 巻: 87 号: 1
  • DOI: 10.1111/aji.13502
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3D-Image-Guided Multi-Catheter Interstitial Brachytherapy for Bulky and High-Risk Stage IIB-IVB Cervical Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokabu T, Masui K, Tarumi Y, Noguchi N, Aoyama K, Kataoka H, Matsushima H, Yoriki K, Simizu D, Yamazaki H, Yamada K, Mori T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14(5) 号: 5 ページ: 1257-1257
  • DOI: 10.3390/cancers14051257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Robot-assisted laparoscopic hysterectomy for early-stage endometrial cancer with massive uterine leiomyomas: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakibuchi A, Ito F, Kokabu T, Okimura H, Takaoka O, Mori T.
  • 雑誌名: Int J Surg Case Rep 巻: 97 ページ: 107473-107473
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2022.107473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone Receptor Status of Epithelial Cells as a Predictive Marker for Postoperative Recurrence of Endometriosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tarumi Y, Mori T, Shimura K, Izumi Y, Okimura H, Kataoka H, Kokabu T, Ito F, Koshiba A, Khan KN, Kusuki I, Kitawaki J.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 107 号: 6 ページ: 1552-1559
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the proportion of regulatory T cell subpopulations during menstrual cycle and early pregnancy (2022)
  • 著者名/発表者名: Okimura H, Tanaka Y, Fujii M, Shimura K, Maeda E, Ito F, Khan KN, Nakamura Y, Mori T, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 88 号: 6
  • DOI: 10.1111/aji.13636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncologic outcomes in elderly patients who underwent hysterectomy for endometrial cancer: a multi-institutional survey in Kinki District, Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomohito、Matsumura Noriomi、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: - 号: 6 ページ: 1084-1092
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02152-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful nedaplatin desensitization therapy in a patient with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: A case report and literature review (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokabu T, Aoyama K, Tarumi Y, Kataoka H, Yoriki K, Mori T.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol Rep. 巻: 43 ページ: 101065-101065
  • DOI: 10.1016/j.gore.2022.101065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genistein induces long-term expression of progesterone receptor regardless of estrogen receptor status and improves the prognosis of endometrial cancer patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoriki K, Mori T, Aoyama K, Tarumi Y, Kataoka H, Kokabu T, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 10303-10303
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13842-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A targeted educational program improves the fundamental knowledge on menstrual pain and endometriosis in young women: The Endometriosis Awareness Promotion Project (2022)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Ogawa K, Iwasa K, Kuroboshi H, Okimura H, Koshiba A et al.
  • 雑誌名: Reprod Biomed Online 巻: 45(6) 号: 6 ページ: 1216-1229
  • DOI: 10.1016/j.rbmo.2022.07.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased occurrence of endometriosis in women with Chlamydia trachomatis infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Khan Khaleque N.、Fujishita Akira、Kitajima Michio、Ishimaru Tadayuki、Ogawa Kanae、Koshiba Akemi、Mori Taisuke、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 86 号: 6 ページ: 13498-13503
  • DOI: 10.1111/aji.13498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary ovarian leiomyoma associated with multiple uterine leiomyomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Fumitake、Kitamura Yoshihiro、Kokabu Tetsuya、Mori Taisuke、Kusuki Izumi、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: Gynecology and Minimally Invasive Therapy 巻: 10 号: 1 ページ: 50-50
  • DOI: 10.4103/gmit.gmit_97_19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An axonemal alteration in apical endometria of human adenomyosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita A, Suematsu T, Ogawa K, Koshiba A, Mori T, Itoh K, Teramukai S, Matsuda K, Nakashima M, Kitawaki J
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 36(6) 号: 6 ページ: 1574-1589
  • DOI: 10.1093/humrep/deab090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Levofloxacin or GnRHa treatment decreases intrauterine microbial colonization in human endometriosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita A, Muto H, Masumoto H, Ogawa K, Koshiba A, Mori T, Itoh K, Teramukai S, Matsuda K, Nakashima M, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 巻: 264 ページ: 103-116
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2021.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe coronavirus disease pneumonia in a pregnant woman at 25 weeks' gestation: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Waratani Miyoko、Ito Fumitake、Tanaka Yukiko、Mabuchi Aki、Mori Taisuke、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 47 号: 4 ページ: 1583-1588
  • DOI: 10.1111/jog.14701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin‐9 produced by helper T cells stimulates interleukin‐8 expression in endometriosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tarumi Yosuke、Mori Taisuke、Okimura Hiroyuki、Maeda Eiko、Tanaka Yukiko、Kataoka Hisashi、Ito Fumitake、Koshiba Akemi、Kusuki Izumi、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: - 号: 3
  • DOI: 10.1111/aji.13380
  • 査読あり / 国際共著