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妊娠関連血栓性疾患の治療量抗凝固療法の確立と遺伝子解析に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 21K09530
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

根木 玲子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 室長 (90600594)

研究分担者 宮田 敏行  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (90183970)
吉松 淳  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (20221674)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード遺伝性血栓性素因 / 静脈血栓塞栓症 / 妊娠 / 抗凝固療法 / 遺伝子解析
研究開始時の研究の概要

静脈血栓塞栓症(VTE)合併妊婦の治療は未分画ヘパリン(UFH)で行うが、妊娠中は凝固因子の増加により活性化部分トロンボプラスチン時間を用いたモニタリングが困難な症例がある。申請者は国立循環器病研究センターで独自に作成した治療量UFH抗凝固療法プロトコールを抗Xa活性で検証し概ね良好な結果を得た。本研究では症例数を増やし、またVTEより高用量のUFHを用いる機械弁置換術後の妊婦に着目しそれぞれのプロトコールの妥当性を抗Xa活性で検証し安全なプロトコールを確立する。
一方VTE遺伝子解析パネルを確立し、これにより遺伝性血栓性素因を診断。妊娠関連VTEの遺伝的背景を明確にし最適な治療法に繋げる。

研究実績の概要

妊娠中の治療量抗凝固療法は未分画ヘパリン(UFH)で行うが、妊娠中の凝固因子群の増加により活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を用いたモニタリングが困難な症例がある。申請者は国立循環器病研究センター 産婦人科部では、既存のプロトコールを日本人の妊婦向けに改良したUFH治療量抗凝固療法のプロトコールを作成し、抗Xa活性(ヘパリン血中濃度)を用いた検証を行っている。対象疾患は、妊娠中に静脈血栓塞栓症(VTE)を発症した妊婦、非妊時にワルファリンなどにより既に治療量抗凝固量受けている症例である。また、VTEよりさらに高用量のUFHを用いる機械弁置換術後の妊婦にも着目しより強力な抗凝固療法のプロトコールを作成し、症例を登録して検証を行っている。これらの症例に対して用いたプロトコールを、抗Xa活性で検証した結果、概ね治療域内であり血栓や大出血のイベントなく安全に管理可能であったことを発表した。
申請者らは先行研究によりVTE候補遺伝子パネルを作成し、次世代シークエンサー(NGS)を用いてVTE患者の解析を行っている。このパネルには、アンチトロンビン(AT)、プロテインC(PC)、プロテインS(PS)などの遺伝子が含まれている。これらの先天的欠乏である遺伝性血栓性素因にまず着目し、妊娠(一部に女性ホルモン剤内服患者を含む)と関連して発症したVTE患者で解析を行い、臨床情報と照合し検討した。その結果、VTE候補遺伝子パネルでの同定率は約4割で、いずれも既存の病的バリントを同定した。中には2つの遺伝子にバリアントをもつダブルヘテロを同定し、パネル解析は候補遺伝子を一度に解析できるメリットがあると考えらた。しかし、本法でも検出不可能なバリアントもあると考えられるため、さらなる解析方法の検討が必要である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

妊娠関連血栓性疾患の治療量抗凝固療法に関する研究においては、申請者らの施設で症例を集積中であるが、VTE既往患者等において、途中で転院するケースもあり分娩まで追跡できず、苦慮している。機械弁置換術後の妊婦については、症例は目標集を集積している。
妊娠と関連して発症したVTE患者を対象とし次世代シークエンサー(NGS)を用いたVTE候補遺伝子パネルの研究は、現在、症例は目標数を集積しているが、検体払出の調整に時間を要しており、解析がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

妊娠関連血栓性疾患の治療量抗凝固療法に関する研究においては、症例集積のために引き続き情報発信していく。妊娠関連VTE患者における治療量抗凝固療法の我々のプロトコールの改良点を以下に示す。治療の目標値のAPTT比、すなわち患者のAPTT(秒)/正常対照のAPTT(秒)の設定は1.5~2.0、つまりAPTT 45~60 秒となるように控えめに設定している事(通常APTT比は1.5~2.5倍とされている)、ヘパリンと同時にAT 濃縮製剤の補充を行いAT活性値は常に70%以上を維持する事、血栓の安定期はヘパリン30,000 単位/日までとし、APTTを延長させることを深追いしない事などの工夫をしている。機械弁置換術後の妊婦のプロトコールについては、より強力な抗凝固療法を必要とするため、APTT比を2.0~3.0(60~90秒)とし、持続点滴としている。我々のプロトコールで母児共に安全に管理が可能であった。つまり、専門医による厳重な管理の下であれば、妊娠・出産も可能であった。これらの成果をまとめて原著論文として報告していく。
NGSを用いたVTE候補遺伝子パネルでは、VTE患者の検体を払出し、遺伝子解析を実施していく。今後一定の割合で、ダブルヘテロが同定されるものと思われる。同時に妊娠と関連した新たなVTEリスク因子を見出していくことで、最適な治療法に繋げる。また、同定が困難であったバリアントについては、大きな欠失などの構造バリアントである可能性があるため、今後の新たな解析方法も視野に入れた検討を行っていく。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Three Cases of Unprovoked Venous Thromboembolism with Prothrombin p.Arg596Gln Variant and a Literature Review of Antithrombin Resistance2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuji A, Miyata T, Sekine A, Neki R, Kokame K, Tomita T, et al.
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 62 号: 6 ページ: 885-888

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9718-22

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2023-03-15
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 【出血性疾患と血栓性疾患 実地医家が見落とさないためのポイント】血栓性疾患(先天性・後天性) 先天性血栓性疾患 先天性(遺伝性)アンチトロンビン・プロテインC・プロテインS欠乏症2023

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子、宮田 敏行
    • 雑誌名

      Medical Practice

      巻: 40巻 ページ: 916-920

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 難治性疾患(難病)を学ぶ 特発性血栓症2023

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子、宮田 敏行
    • 雑誌名

      遺伝子医学

      巻: 13巻 ページ: 110-119

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 【血栓に強くなる-産婦人科診療に活かす最新知識-】診断・治療「遺伝性・後天性血栓性素因と産科診療」2023

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子、宮田 敏行
    • 雑誌名

      産科と婦人科

      巻: 90巻 ページ: 1091-1097

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 難治性疾患(難病)を学ぶ「特発性血栓症」2023

    • 著者名/発表者名
      根木玲子、宮田敏行
    • 雑誌名

      遺伝子医学

      巻: 13(2) ページ: 110-119

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 妊娠と静脈血栓症および治療量抗凝固療法に関する研究2022

    • 著者名/発表者名
      根木玲子
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 33 号: 4 ページ: 448-456

    • DOI

      10.2491/jjsth.33.448

    • ISSN
      0915-7441, 1880-8808
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] FⅦaは血管内皮細胞が産生するマイクロパーテイクルの放出とmicroRNA 10aの送達を通して炎症とバリアー崩壊を抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      宮田敏行、根木玲子
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 33(3) ページ: 369-371

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 凝固(血栓)分野, 2022 Hot Topics2022

    • 著者名/発表者名
      根木玲子、池添隆之、向井幹夫
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 34(1) ページ: 72-74

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical guidance for peripartum management of patients with hereditary thrombophilia.2021

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Morishita E, Tsuda H, Neki R, Kojima T, Ohga S, Ochiai M, Adachi T, Miyata T
    • 雑誌名

      J Obstet Gynaecol Res

      巻: 47 号: 9 ページ: 3008-3033

    • DOI

      10.1111/jog.14879

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 「凝固分野」2020 Hot Topics2021

    • 著者名/発表者名
      矢坂正弘、日笠聡、藤井輝久、根木玲子
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 32(1) ページ: 77-79

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 内皮細胞プロテインC受容体の脂質の提示は凝固と自己免疫を結びつける2021

    • 著者名/発表者名
      宮田敏行、根木玲子
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 32(4) ページ: 552-553

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 妊娠中の治療量抗凝固療法について2021

    • 著者名/発表者名
      根木玲子
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 32 号: 5 ページ: 594-599

    • DOI

      10.2491/jjsth.32.594

    • NAID

      130008106817

    • ISSN
      0915-7441, 1880-8808
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ヘパリン抵抗性―臨床的視点からと管理戦略2021

    • 著者名/発表者名
      根木玲子、宮田敏行
    • 雑誌名

      日本血栓止血学会誌

      巻: 32(6) ページ: 796-798

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 遺伝性血栓性素因患者における静脈血栓栓塞症の診断と治療2024

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子、宮田 敏行
    • 学会等名
      第18回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Anticoagulation protocol of therapeutic unfractionated heparin administration for pregnant women with mechanical prosthetic heart valves2023

    • 著者名/発表者名
      Reiko Neki, Mana Mitsuguro, Akira Okamoto,Kota Nakajima,Yuka Mori,Kazufumi Ida, Toshiyuki Miyata, Jun Yoshimatsu
    • 学会等名
      ISTH2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 機械弁置換術後患者における妊娠中の治療量抗凝固療法についての検討2023

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子、澤田 雅美、中西 篤史、柿ヶ野 藍子、神谷 千津子、岩永 直子、金川 武司、 吉松 淳「
    • 学会等名
      第75回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 機械弁置換術後妊婦に対する自施設の治療量抗擬固療法プロコトールについての検討2023

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子、光黒 真菜、岡本 章、中島 康太、森 優花、伊田 和史、宮田 敏行、吉松 淳
    • 学会等名
      第45回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 妊娠治療量ヘパリンのモニタリングとしてAPTTは適切だろうか?2023

    • 著者名/発表者名
      根木 玲子
    • 学会等名
      第28回近畿血栓症研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Pregnancy and venous thrombosis2022

    • 著者名/発表者名
      根木玲子
    • 学会等名
      第44回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 機械弁置換術後妊婦に対する治療量抗凝固療法の自施設プロトコールの検証2022

    • 著者名/発表者名
      根木玲子、光黒真菜、岡本章、中島康太、伊田和史、塩野入規、中西篤史、神谷千津子、宮田敏行、吉松淳
    • 学会等名
      第44回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 機械弁置換術後患者における妊娠中の治療量未分画ヘパリンによる抗凝固療法のプロトコールの検討2022

    • 著者名/発表者名
      根木玲子、塩野入規、中西篤史、神谷千津子、吉松淳
    • 学会等名
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 遺伝カウンセリング外来来談女性における遺伝性血栓性素因の遺伝子解析の検討2021

    • 著者名/発表者名
      根木玲子
    • 学会等名
      第73回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 遺伝カウンセリング外来来談者における遺伝性血栓性素因の遺伝子解析および患者背景に関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      根木玲子, 伊田和史, 丸山慶子, 辻 明宏, 宮田敏行, 小亀浩市
    • 学会等名
      第43回日本血栓止血学会学術集会,
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] アンチトロンビン抵抗性を示すプロトロンビン変異を伴う3症例の検討2021

    • 著者名/発表者名
      辻明宏,関根章博,浅野遼太郎,上田仁,青木竜男,保山美由紀,根木玲子, 小亀浩市,宮田敏行,大郷剛
    • 学会等名
      第43回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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