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新規難聴原因遺伝子SLC12A2の分子病態解析と治療標的の探索

研究課題

研究課題/領域番号 21K09598
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
研究機関北里大学 (2023)
独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) (2021-2022)

研究代表者

務台 英樹  北里大学, 医学部, 特任講師 (60415891)

研究分担者 奈良 清光  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚・平衡覚研究部, 研究員 (40260327)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード難聴 / 原因遺伝子 / ゲノム編集 / 疾患モデル動物 / 発現遺伝子網羅的解析 / スプライシング / 網羅的発現遺伝子解析 / モデル動物 / 相互作用分子
研究開始時の研究の概要

私たちは原因不明の難聴患者家系に対する全エクソーム解析を実施し、新規難聴原因遺伝子SLC12A2 の同定に成功した。本研究の目的は、本遺伝子の蝸牛組織特異的スプライシング制御機構の解明、スプライシングを受ける領域の相互作用分子の探索、動物モデルでの検証を通じ、SLC12A2 が真の難聴原因であることを厳密に証明すると共に、治療標的を同定することである。

研究実績の概要

本研究の目的は、代表者が同定・報告した新規難聴原因SLC12A2のモデルマウスの病態解析を通じて、本遺伝子が真の難聴原因であることを証明することである。
令和5年度は、本研究で解析したSlc12a2Em1, Slc12a2Em2の2系統のマウスを用いた各種研究の、これまでの解析結果をまとめ、生後発達時にともなう形態変化、遺伝子発現量変化、不足分の共焦点レーザー顕微鏡を用いた免疫組織化学的解析、分子生物学的解析を追加し、考察を加えた。さらに慶應義塾大学医学部細胞組織学研究室との共同研究により、Nano3DX(RIGAKU社)を用いた、Slc12a2Em2マウスの脱灰済みの蝸牛内組織を用いた非破壊CT画像取得と定量的評価に成功した。Slc12a2Em1系統については、変異がスプライシングに及ぼす影響と動物種特異性について、塩基配列を改変したminigeneベクターを複数種類構築・検討することで確認し、霊長目進化との関係性についてもさらに考察を深めた。本研究成果は国際学会でも発表し、現在投稿論文を執筆中である。Slc12a2Em2系統マウスはDFNA78病態解析の動物モデルとして、今後詳細な分子病態解析および治療法開発研究に有用なモデルと考えられた。
令和5年度中の研究代表者の異動にともない、Slc12a2Em2系統マウスを理化学研究所BioResource Centerに寄託した。さらに異動先である北里大学医学部にも凍結胚を送付し、今後研究を継続する予定である。Slc12a2Em1系統マウスは理化学研究所への寄託とともに、精液を凍結保存した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度および本年度の研究により、難聴を呈するSlc12a2Em2マウスにおける組織病態が明らかとなり、研究代表者らが同定・報告したSLC12A2が真の難聴原因遺伝子である証明がほぼなされた。実験結果は当初の計画内容よりもはるかに充実したものとなり、本研究は十分に達成された。本年度中の論文投稿が間に合わなかったので、おおむね順調とした。

今後の研究の推進方策

本研究のもう一つの目的であるSLC12A2を原因とする難聴の治療標的の探索については、ハイスループットスクリーニングの実験系の構築に成功し、予備的な実験を開始している。来年度以降の新たな研究に発展的に利用したいと考えている。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] Loss of Pax3 causes reduction of melanocytes in the developing mouse cochlea2024

    • 著者名/発表者名
      T. Udagawa, T., E. Takahashi, N. Tatsumi, H. Mutai, Y. Kondo, P. J. Atkinson, T. Matsunaga, M. Yoshikawa, H. Kojima, M. Okabe、A. G. Cheng
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 2210-2210

    • DOI

      10.1038/s41598-024-52629-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Correlation between genotype and phenotype with special attention to hearing in 14 Japanese cases of NF2-related schwannomatosis2023

    • 著者名/発表者名
      Oishi Naoki、Noguchi Masaru、Fujioka Masato、Nara Kiyomitsu、Wasano Koichiro、Mutai Hideki、Kawakita Rie、Tamura Ryota、Karatsu Kosuke、Morimoto Yukina、Toda Masahiro、Ozawa Hiroyuki、Matsunaga Tatsuo
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 6595-6595

    • DOI

      10.1038/s41598-023-33812-w

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Apoptosis of type I spiral ganglion neuron cells in Otof-mutant mice2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuzuki Nobuyoshi、Namba Kazunori、Saegusa Chika、Mutai Hideki、Nishiyama Takanori、Oishi Naoki、Matsunaga Tatsuo、Fujioka Masato、Ozawa Hiroyuki
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 803 ページ: 137178-137178

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2023.137178

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular basis of carotid body tumor and associated clinical features in Japan identified by genomic, immunohistochemical, and clinical analyses.2023

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Yoshihama, Hideki Mutai, Mariko Sekimizu, Fumihiro Ito, Shin Saito, Shintaro Nakamura, Takuya Mikoshiba, Ryoto Nagai, Akiko Takebayashi, Fuyuki Miya, Kenjiro Kosaki, Hiroyuki Ozawa, Tatsuo Matsunaga
    • 雑誌名

      Clin Genet

      巻: 103 号: 4 ページ: 466-471

    • DOI

      10.1111/cge.14294

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical and genetic analysis of children with hearing loss and bilateral enlarged vestibular aqueducts2022

    • 著者名/発表者名
      Nakano Atsuko、Arimoto Yukiko、Mutai Hideki、Nara Kiyomitsu、Inoue Satomi、Matsunaga Tatsuo
    • 雑誌名

      International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology

      巻: 152 ページ: 110975-110975

    • DOI

      10.1016/j.ijporl.2021.110975

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Whole exome analysis of patients in Japan with hearing loss reveals high heterogeneity among responsible and novel candidate genes.2022

    • 著者名/発表者名
      Hideki Mutai, Yukihide Momozawa, Yoichiro Kamatani, Atsuko Nakano, Hirokazu Sakamoto, Tetsuya Takiguchi, Kiyomitsu Nara, Michiaki Kubo, Tatsuo Matsunaga.
    • 雑誌名

      Orphanet Journal of Rare Diseases

      巻: 17 号: 1 ページ: 114-114

    • DOI

      10.1186/s13023-022-02262-4

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Mouse Models of DFNA78 Demonstrate Importance of Exon 21 of SLC12A2 for Hearing2024

    • 著者名/発表者名
      Hideki Mutai, Yukiko Kuroda, Shinobu Noji, Saki Ichikawa, Koichi Matsuo, Satoshi Tanaka, Naoyuki Kataoka, Tatsuo Matsunaga
    • 学会等名
      Association for Research in Otolaryngology, 47th annual midwinter meetin、
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 難聴原因遺伝子の全エクソーム解析による効率的な同定2023

    • 著者名/発表者名
      務台英樹、奈良清光、南修司郎、仲野敦子、有本友季子、守本倫子、川﨑泰士、和佐野浩一郎、阪本浩一、勝沼紗矢香、増田佐和子、松永達雄
    • 学会等名
      第33回日本耳科学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Efficient identification of causative genes of hearing loss by phenotype similarity analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Hideki Mutai, Fuyuki Miya, Kiyomitsu Nara, Reiko Muramatsu, Satomi Inoue, Haruka Murakami, Shujiro Minami, Atsuko Nakano, Yukiko Arimoto, Noriko Morimoto, Taiji Kawasaki, Koichiro Wasano, Hirokazu Sakamoto, Sayaka Katsunuma, Sawako Masuda, Kazuki Yamazawa, Kenjiro Kosaki, Tatsuhiko Tsunoda, Tatsuo Matsunaga
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Genetic approach to improve clinical practice for deafblindness in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Tatsuo Matsunaga, Kiyomitsu Nara, Hideki Mutai, Haruka Murakami, Satomi Inoue, et al.
    • 学会等名
      Human Genetics Asia 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] アッシャー症候群の原因遺伝子が検出された小児難聴症例の検討2023

    • 著者名/発表者名
      仲野敦子、有本友季子、外池百合恵、村松玲子、奈良清光、務台英樹、松永達雄
    • 学会等名
      第68回日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] MYO6新規バリアントが同定された成人期軽度感音難聴の1例2023

    • 著者名/発表者名
      川畑満里奈、宇田川友克、茂木雅臣、中澤宝、奈良清光、務台英樹、櫻井結華、小島博己、松永達雄
    • 学会等名
      第68回日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 新たなPOU4F3遺伝子バリアントを同定した顕性(優性)遺伝形式の難聴1家系2023

    • 著者名/発表者名
      高津南美子、茂木雅臣、宇田川友克、櫻井結華、小島博己、奈良清光、務台英樹、松永達雄
    • 学会等名
      第68回日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規難聴原因遺伝子SLC12A2モデル動物の蝸牛における遺伝子発現解析2022

    • 著者名/発表者名
      務台英樹、和佐野浩一郎、松永達雄
    • 学会等名
      第32回日本耳科学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 聴患者におけるAxenfeld-Rieger症候群の遺伝学的診断2022

    • 著者名/発表者名
      松永達雄、奈良清光、務台英樹、村上遥香、村松玲子、守本倫子、小笠原徳子、高野賢一
    • 学会等名
      第67回日本聴覚医学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Pax3ノックアウトマウスの蝸牛解析2022

    • 著者名/発表者名
      宇田川友克、高橋恵理沙、小島博己、務台英樹、松永達雄
    • 学会等名
      第67回日本聴覚医学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 難聴の原因として報告されたミトコンドリア遺伝子変異に対する国際基準を用いた評価2022

    • 著者名/発表者名
      奈良清光、務台英樹、瀧口哲也、守本倫子、仲野敦子、有本友季子、森田訓子、南修司郎、加我君孝、松永達雄
    • 学会等名
      第17回日本小児耳鼻咽喉学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 視覚聴覚二重障害を持つ小児の診療における遺伝学的検査の意義2022

    • 著者名/発表者名
      松永達雄、奈良清光、務台英樹、泉修司、山岸達矢、堀井新、江崎友子、土橋奈々、中川尚志、上原奈津美、丹生健一、山本修子、和佐野浩一郎、南修司郎、加我君孝
    • 学会等名
      第17回日本小児耳鼻咽喉学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 当院を受診した難聴者に対する遺伝子診断と遺伝カウンセリングの現況2021

    • 著者名/発表者名
      井上沙聡、奈良清光、務台英樹、南修司郎、加我君孝、和佐野浩一郎、松永達雄
    • 学会等名
      第31回日本耳科学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Auditory neuropathy あるいはそれに類似した聴覚検査所見を呈した MTTS1 遺伝子変異3 家系5 例2021

    • 著者名/発表者名
      喜田有未来,南修司郎,奈良清光,井上沙聡,務台英樹, 和佐野浩一郎,森田訓子,加我君孝,松永達雄
    • 学会等名
      第31回日本耳科学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] CDH23遺伝子のバリアントが原因と考えられた難聴の一家系についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      髙野さくらこ,阪本浩一,坂下哲史,小杉祐季、務台英樹,奈良清光,松永達雄,角南貴司子
    • 学会等名
      第66回日本聴覚医学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 若年発症型両側性感音難聴の発症後早期の臨床的特徴2021

    • 著者名/発表者名
      松永達雄、務台英樹、奈良清光、井上沙聡、森田訓子、内田育恵、南修司郎、山本修子、和佐野浩一郎、加我君孝
    • 学会等名
      第66回日本聴覚医学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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