糖尿病における嗅覚障害の発症メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号	21K09603
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
研究機関	東京工業大学
研究代表者	榎本孝幸東京工業大学, オープンファシリティセンター, 技術専門員 (70635680)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス	交付 (2023年度)
配分額 *注記	4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円) 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード	糖尿病 / 嗅覚障害 / 疾患 / 動物行動 / 神経発生 / 行動 / 神経障害 / 生殖 / 嗅覚 / 疾患モデル / 神経再生 / 本能行動
研究開始時の研究の概要	嗅覚は摂食行動や危険回避などの生存する上で重要な役割を担っており、交通事故や疾病の罹患によって嗅覚機能が障害されると患者のクオリティ・オブ・ライフが著しく低下する。近年急増している糖尿病で嗅覚障害を併発することが知られているが、その発症メカニズムはよく分かっていない。本研究課題では、糖尿病の病態と嗅覚障害が関連している点に着目し、糖尿病モデル動物における嗅覚システムの形成や病態ごとの嗅覚機能を調べることによって、糖尿病の発症や進行、治療が嗅覚システムの形成や機能に与える影響を明らかにする。
研究実績の概要	嗅覚障害は、主に匂いを感じるための細胞やその情報処理をする神経回路が障害されることによって引き起こされるが、糖尿病で併発するメカニズムはよく分かっていない。本研究では、糖尿病モデルマウスを用いて糖尿病の病態が嗅覚システムの形成や機能に与える影響を明らかにし、糖尿病性嗅覚障害の発症メカニズムの解明を目指している。本研究計画では、新規に作製した自然発症型糖尿病モデルマウス個体を用いて嗅覚システムの形成や、嗅覚機能を調べる予定であったが、これまでの研究によって同じ条件下で実験に必要となるマウス個体を確保することが極めて難しいことが明らかになった。今回用いる新規糖尿病モデルマウス系統では、自然交配による系統維持が極めて難しく、体外受精・胚移植による産仔マウス作出を行う場合でも、親世代の糖尿病病態がF1個体の表現型に影響を及ぼしている可能性が示唆された。そのため、サンプルの取得条件をより厳密にコントロールしなければならないことが研究を進めるにつれて分かってきた。親世代が罹患している糖尿病の病態とそこから得られた精子・卵子の状態や受精率、個体出生率、さらにはF1世代の表現型における相関関係も調べており、新たな知見が得られることが期待される。本年度にかけて、産仔マウスを作出可能であることを確認した有用な凍結精子ストックを作製することに成功したため、本研究計画の実施期間を1年間延長して新規糖尿病モデルマウス個体を用いた解析を進めていく。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 4: 遅れている理由本研究で必要となる新規糖尿病マウスを自然交配によって得る予定であったが、このマウス系統の維持交配が極めて難しく、対応策として実施した体外受精による個体作出にも問題が生じることが判明したため、実験に用いるマウスを確保するための計画を大幅に変更せざるおえない状況となっている。研究計画初年度に、交配の組み合わせや週齢を検討しても妊娠マウスを得るのが極めて困難であることが判明し、その対応策として、人工受精による新規糖尿病マウス個体の作出を試みていた。しかしながら、体外受精・胚移植の工程に用いるための凍結精子や凍結受精卵ストックの質も、採取した糖尿病マウス個体の病態に大きく影響され、さらにそこから得られた少数の産仔マウスの表現型も親世代の病態に依存することが分かってきた。実験対象となるマウスの確保に時間を要し、実験が計画通りに進まなかったため、現在までの進捗状況としては遅れているが、生殖科学における新たな知見が得られることも考えられる。本年度までで、有用な凍結精子ストックを作製することが出来たため、本研究計画は1年延長して4年間で実施する。
今後の研究の推進方策	本研究課題は、現在進行している以下３つの研究計画を1年延長して実施する。 ① 新規糖尿病モデルマウスの新たに作製した精子凍結ストックを用いて、体外受精による産仔作出を行う。精子や卵子を採取した糖尿病個体の病状と、その採取した精子や卵子の状態や受精度、個体出生率との相関関係を明らかにする。 ② 新しい凍結ストックからマウス個体を作出し、嗅覚システムの組織や嗅覚機能を調べる。 ③ 作出した新規糖尿病マウスの細胞治療および薬物治療を行い、嗅覚システムや嗅覚機能を調べる。解析するためのマウス個体を得ることが難しいという予見不可能でかつ、新たな知見を含む事象が発生したため、大幅に計画を見直さざるおえない状況になったが、本研究計画を1年延長することによって、なるべく多くの知見を蓄積し、次の研究に繋げていく。