| 研究課題/領域番号 |
21K09660
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
松崎 佐栄子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (70573400)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Alport症候群 / ヒト疾患由来iPS細胞 / 遺伝性難聴 / 進行性感音難聴 / 感音難聴 / 進行性難聴 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Alport症候群9家系における難聴の臨床像・長期経過の検討では遺伝子変異型によらずその聴力は3kHzを底にする浅い皿形で、蝸牛内伝導障害パターンが示唆された。本研究では霊長類蝸牛でのIV型コラーゲン各種の分布パターンを明らかにし各コラーゲンを発現する蝸牛細胞を患者iPS細胞から誘導し表現形を解析することで、Alport症候群の後天性両側進行性感音難聴病態の解明と治療法の探索を行い、難聴の進行抑制をする薬剤のスクリーニングを行う。本疾患は同一の変異を有する症例でも個人差がある。症例間の差異についてiPS細胞創薬のアプローチで疾患細胞の表現形ベースで検討することで、本疾患の個別化医療に迫りたい。
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| 研究実績の概要 |
Alport症候群患者由来iPS細胞を樹立するのに先立ち、Alport症候群9家系の遺伝形式、遺伝子変異、表現型などをまとめ、これまでに発表してきた。今回、検討を行ったAlport症候群9家系は、COL4A4 遺伝子の常染色体優性遺伝1家系、COL4A4 遺伝子の常染色体劣性1家系、COL4A5 遺伝子のX染色体連鎖遺伝7家系であった。遺伝子変異型、遺伝形式に関わらず、出生時には難聴はなく小児期～青年期に難聴が始まり、高音部を中心に緩徐に難聴が進行し、難聴が進む過程で高音部を中心とした谷型となる時期があるなど、Alport症候群の聴力像には共通する部分が見られた。また、50－70歳代まで聴力フォローを行った症例も、重度難聴とはならなかった。COL4A5 遺伝子変異（X染色体連鎖遺伝）の7例のうち、6例が男性症例であり、この6例の男性症例はいずれも腎症状が先に出現し、その後に難
聴が続いていた。これは、COL4A5 遺伝子変異の男性症例のひとつの特徴となる可能性がある。現在、これらの臨床像について英語論文投稿中である。
次年度以降は、各家系発端者及び症状・同一遺伝子変異のある家族から血液を採取し、患者由来iPS細胞を樹立し、内耳細胞への誘導を行う。聴力正常者由来iPS細胞から誘導した内耳細胞と細胞レベルでのストレス耐性や表現型の違いを比較し、本症候群にて難聴を来すメカニズムを解明する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナウイルス感染症の流行により、大学への出入りが制限される時期があったことから、当初の計画よりも進行が遅れている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
来年度以降、Alport症候群の9家系のうち同意の得られた家系の発端者及び症状・同一遺伝子変異のある家族の血液を採取し、患者由来iPS細胞を樹立し、内耳細胞への誘導を行う。聴力正常者由来iPS細胞から誘導した内耳細胞と細胞レベルでのストレス耐性などを比較する。また、聴力検査や腎症状など臨床像のフォローアップを継続する。
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