乳酸シャトル概念に基づく網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 21K09675
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 中村 誠 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80273788)
• 研究分担者: 楠原 仙太郎 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40437463) ; 栗本 拓治 神戸大学, 医学研究科, 助教 (50388815) ; 上田 香織 神戸大学, 医学部附属病院, 医学研究員 (70792232)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 網膜神経節細胞 / 乳酸シャトル / モノカルボン酸輸送体 / アクアポリン / 緑内障性視神経症 / 緑内障 / アストロサイト / 乳酸 / 糖代謝 / 暗所視閾値電位 / 視神経挫滅 / 高眼圧 / 視神経症

研究開始時の研究の概要

本研究は、①AQP9とMCTが協調するANLSによるRGC神経保護作用が緑内障モデルでも成立するか、②大脳皮質・海馬・視床神経において存在が示されているミトコンドリア乳酸酸化複合体がRGCにも装備されているか、③乳酸の経静脈投与ならびにcuricumin腹腔内投与が、網膜・視神経内の転写ならびに蛋白発現に如何なる影響を与えるか、④視神経挫滅や緑内障モデル網膜におけるミクログリア活性化にAMLSが関与しているか、⑤乳酸静脈投与ならびにcuricumin腹腔内投与がRGC保護的作用を有するか、を動物実験によって検証する。

研究実績の概要

マイクロビーズ前房内注入マウス高眼圧モデルにおいて、網膜神経節細胞(RGC)密度、RGCのアクアポリン9(AQP9)発現量、網膜のAQP9の総量を低下させるのみならず、網膜のAQP9免疫沈降物のモノカルボン酸輸送体(MCT)1量を低下させ、MCT2量を増加させていた。免疫沈降物のMCT4量は変わらなかった.高眼圧によりAQP9発現量そのものは減っていたので、AQP9に結合するMCT2は大幅に増量し、MCT4も増加していたと考えられた(Murai et al. 2023)。高眼圧を含むストレスに易反応性のAQP9発現低下を代償して、グリア細胞のMCT4とRGCのMCT2の発現は上昇し、RGCのエネルギー基質である乳酸輸送を維持する生体反応が生じている可能性を示した
メタボローム解析により、網膜で最も高い発現量を示した代謝物はL-lactic acidであり、上記モデルにおいて、対照、高眼圧2週、4週群で変わらず高値を維持していた。階層化クラスター解析で、高眼圧期間の延長につれ、最も量が増加した代謝物がグルタミン酸(L-型glutamic acid)で、２番目に増加したものがグルコースであった(Arai-Okuda et al. 2024)。
糖尿病のない、50歳以上の白内障患者と広義原発開放隅角緑内障(POAG)患者各64名の血清と房水の乳酸濃度を比較した。血清中も房水中も乳酸濃度は両群間に差はなかったが、房水中の濃度は血清に比し、両群とも8倍近く高かった。また、血清中も房水中も、乳酸濃度は、POAG群ではbody mass indexと有意な正の相関を示したが、白内障群でそのような相関はなかった(Arai-Okuda et al. 2024)。
POAGではRGCのエネルギー基質である乳酸の輸送と代謝障害が生じている可能性があることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Potentially compromised systemic and local lactate metabolic balance in glaucoma, which could increase retinal glucose and glutamate concentrations (2024)
  • 著者名/発表者名: Arai-Okuda M, Murai Y, Maeda H, Kanamori A, Miki T, Naito T, Sugihara K, Kono M, Tanito M, Onoe H, Hirooka K, Kiuchi Y, Shinohara M, Kusuhara S, Mori S, Ueda K, Sakamoto M, Yamada-Nakanishi Y, Nakamura M
  • 雑誌名: M.Sci Rep. 2024 Feb 14 巻: 14 (1) 号: 1 ページ: 3683-3683
  • DOI: 10.1038/s41598-024-54383-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of mycophenolate mofetil for steroid reduction in neuromyelitis optica spectrum disorder: a prospective cohort study (2024)
  • 著者名/発表者名: Akatani Ritsu、Chihara Norio、Koto Shusuke、Mori Sotaro、Kurimoto Takuji、Nakamura Makoto、Tachibana Hisatsugu、Otsuka Yoshihisa、Ueda Takehiro、Omori Takashi、Sekiguchi Kenji、Matsumoto Riki
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/25785826.2024.2304364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of glaucoma medications on subsequent Schlemm's canal surgery outcome: Cox proportional hazard model and propensity score-matched analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Okuda-Arai M, Mori S, Takano F, Ueda K, Sakamoto M, Yamada-Nakanishi Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Acta Ophthalmol 巻: 102 号: 2
  • DOI: 10.1111/aos.15750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of transdermal electrical stimulation in patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Miura G, Fujiwara T, Ozawa Y, Shiko Y, Kawasaki Y, Nizawa T, Tatsumi T, Kurimoto T, Mori S, Nakamura M, Hanaoka H, Baba T, Yamamoto S.
  • 雑誌名: Bioelectron Med 巻: 9 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/s42234-023-00125-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Elevated Intraocular Pressure on Retinal Ganglion Cell Density and Expression and Interaction of Retinal Aquaporin 9 and Monocarboxylate Transporters (2023)
  • 著者名/発表者名: Murai Y, Mori S, Okuda M, Kusuhara S, Kurimoto T, Nakamura M.
  • 雑誌名: Ophthalmic Res 巻: 66 号: 1 ページ: 1222-1229
  • DOI: 10.1159/000533497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized Multicenter Clinical Trial Comparing 0.1% Brimonidine/0.5% Timolol Versus 1% Dorzolamide/0.5% Timolol as Adjuncts to Prostaglandin Analogues: Aibeta Crossover Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Inatani Masaru、Orii Yusuke、Iwasaki Kentaro、et al
  • 雑誌名: Advances in Therapy 巻: 40 号: 9 ページ: 4074-4092
  • DOI: 10.1007/s12325-023-02589-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable effect of ripasudil use on surgical outcomes of microhook ab interno trabeculotomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuda M, Mori S, Ueda K, Sakamoto M, Kusuhara S, Yamada-Nakanishi Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 261 号: 9 ページ: 2603-2610
  • DOI: 10.1007/s00417-023-06040-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploratory clinical trial to evaluate the efficacy and safety of transdermal electrical stimulation in patients with central retinal artery occlusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Miura G, Fujiwara T, Iwase T, Ozawa Y, Shiko Y, Kawasaki Y, Nizawa T, Tatsumi T, Baba T, Kurimoto T, Mori S, Nakamura M, Hanaoka H, Yamamoto S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 18 号: 2 ページ: e0282003-e0282003
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0282003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk of surgical failure and hemorrhagic complications associated with antithrombotic medication in glaucoma surgery. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takano F, Mori S, Okuda M, Murai Y, Ueda K, Sakamoto M, Kurimoto T, Yamada-Nakanishi Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 260 号: 11 ページ: 3607-3615
  • DOI: 10.1007/s00417-022-05719-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of the prolonged use of anti-glaucoma medications with the surgical failure of ab interno microhook trabeculotomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuda M, Mori S, Takano F, Murai Y, Ueda K, Sakamoto M, Kurimoto T, Yamada-Nakanishi Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Acta Ophthalmol 巻: 100 号: 6
  • DOI: 10.1111/aos.15090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence of Leber hereditary optic neuropathy in 2019 in Japan: a second nationwide questionnaire survey (2022)
  • 著者名/発表者名: Takano F, Ueda K, Godefrooij DA, Yamagami A, Ishikawa H, Chuman H, Ishikawa H, Ikeda Y, Sakamoto T, Nakamura M
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 17 号: 1 ページ: 319-319
  • DOI: 10.1186/s13023-022-02478-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninferiority of Microhook to Trabectome: Trabectome versus Ab Interno Microhook Trabeculotomy Comparative Study (Tram Trac Study). (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Tanito M, Shoji N, Yokoyama Y, Kameda T, Shoji T, Mizoue S, Saito Y, Ishida K, Ueda T, Nakamura M; TramTrac Study Group
  • 雑誌名: Ophthalmol Glaucoma 巻: - 号: 4 ページ: 452-461
  • DOI: 10.1016/j.ogla.2021.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] フマル酸モノメチルによる視神経挫滅後の網膜神経節細胞に対する視神経保護効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 盛崇太郎、栗本拓治、前田秀高、中村 誠
  • 雑誌名: 眼科臨床紀要 巻: 14 ページ: 437-441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocol to test the efficiency and safety of frequent applications of skin electrical stimulation for Leber hereditary optic neuropathy: a single-arm, open-label, non-randomised prospective study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Kurimoto T, Takano F, Murai Y, Mori S, Sakamoto M, Nagai T, Yamada-Nakanishi Y, Nakamura M
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 号: 10 ページ: e048814-e048814
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-048814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dimethyl Fumarate Promotes the Survival of Retinal Ganglion Cells after Optic Nerve Injury, Possibly through the Nrf2/HO-1 Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Sotaro、Kurimoto Takuji、Maeda Hidetaka、Nakamura Makoto
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 1 ページ: 297-297
  • DOI: 10.3390/ijms22010297
  • NAID: 120006954054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 原発開放隅角緑内障と血清・前房水乳酸濃度の関連についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荒井実奈、高野史生、盛崇太朗、上田香織、坂本麻里、中西裕子、金森章泰、前田秀高、、中村 誠ほか
  • 学会等名: 第35回日本緑内障学会
• [学会発表] 緑内障性視神経症は第4の糖尿病か？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠
  • 学会等名: 第35回日本緑内障学会
  • 招待講演
• [学会発表] 線維柱帯切開術（眼内法）術後早期に施行された線維柱帯切除術の術後1年成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡 隼生、坂本麻里、荒井実奈、高野史生、盛崇太朗、上田香織、中西裕子、中村 誠
  • 学会等名: 第35回日本緑内障学会
• [学会発表] AQP4免疫視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)モデルマウスの機能的変化についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荒井実奈、上田香織、栗本拓治、楠原仙太郎、、中村 誠ほか
  • 学会等名: 第61回日本神経眼科学会
• [学会発表] Cahnges in gene expression profiling and phenotype in aged multidrug resistance protein4-deficient mouse retina (2021)
  • 著者名/発表者名: Kyung Woo Kim, Sentaro Kusuhara, Atsuko Katsuyama-Yoshikawa, Sho Nobuyoshi, Megumi Kitamura, Sotaro Mori, Noriyuki Sotani, Makoto Nakamura
  • 学会等名: ARVO 2021 Annual Metting
  • 国際学会
• [図書] ミトコンドリア病診療マニュアル2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 診断と治療者
  • ISBN: 9784787825704
• [備考] 神戸大学医学部眼科学教室
  • URL: https://kobe-med-ganka.com/
• [産業財産権] 相対的求心路瞳孔障害の判定方法、判定装置、および判定プログラム (2022)
  • 発明者名: 中村 誠
  • 権利者名: 中村 誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022