| 研究課題/領域番号 |
21K09681
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
蕪城 俊克 自治医科大学, 医学部, 教授 (00280941)
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| 研究分担者 |
相原 一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80222462)
裏出 良博 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任研究員 (10201360)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | プロスタグランジンD2 / 加齢黄斑変性 / ぶどう膜炎 / 拮抗薬 / 脈絡膜新生血管 / プロスタグランジンＤ２ / 実験的自己免疫性ぶどう膜炎 / サイトカイン / 生理活性脂質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
プロスタグランジン（PG）D2は、脳においては睡眠や神経炎症に重要な働きを持つ。眼疾患では特に炎症性網脈絡膜疾患への関与が推測されるが、ＰＧＤ２は極めて失活しやすいため研究が難しく、これまで研究は進んでいない。
本研究では、PGD2の合成酵素および受容体に注目し、PGD2の関与が推測される２つの炎症性網脈絡膜疾患、すなわち加齢黄斑変性とぶどう膜炎の動物モデルを用いて、自然免疫系の活性化および網膜内での炎症の惹起機構におけるPGD2の関与を明らかにし、病因の解明やその治療に貢献する新規治療標的の可能性を検討することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
ぶどう膜炎や加齢黄斑変性などの眼炎症疾患におけるProstaglandin D2(PGD2)の関与を解明することを目的とする。昨年度はPGD2受容体の １つであるDP2受容体のノックアウトマウス（DP２KO）および2種類のDP2アンタゴニスト(CAY10471とOC000459)を用いて、加齢黄斑変性の動物モデルであるマウ スレーザー誘発脈絡膜新生血管（マウスCNV）モデルにおけるPGD2の役割を検討した。 マウスCNVモデルは、C57BL6マウスの眼底にダイオードレーザーを4～8発照射して 1週間後に眼球摘出し、網膜にできたCNVの大きさを測定した。 8週齢、52週齢マウスどちらにおいても、DP2KOマウスは野生株(WT)マウスに比べCNVサイズが小さく、高齢マウスの方がCNVサイズの減少が大きかった。2種類のDP2アンタゴニスト投与でも投与量に依存してCNVサイズが縮小した。またレーザースポット部位に遊走するマクロファージの数を免疫染色（F4/80抗体）で検討したところ、 DP2KOマウスでは有意に減少していた。今年度はレーザー照射3日後の眼内のVEGF、MCP-1濃度を測定し、DP2KOマウスではWTマウスと比べのVEGFは低値であったが、MCP-1は有意差がなかった。一方、ヒト培養網膜色素上皮細胞（ARPE-19）をPGD2で刺激しサイトカイン産生を調べたところ、CAY10471によりVEGF産生が低下したが、MCP1産生は変化がなかった。以上の結果から、マウスCNVモデルにおいてDP2阻害はマクロファージの集簇を抑制してCNVサイズを縮小させること、DP2阻害が加齢黄斑変性の新たな治療標的となりうることを明らかにした。この成果を原著論文（Soga H, et al. Transl. Vis. Sci. Technol. 2023）で報告した。
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