| 研究課題/領域番号 |
21K09696
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
川崎 諭 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (60347458)
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| 研究分担者 |
馬場 耕一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (00436172)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 無虹彩症 / PAX6 / 細胞老化 / p53 / 角膜上皮細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
無虹彩症は先天的に虹彩の無形成ないし低形成、黄斑低形成などを呈し、また後天性にも白内障、角膜輪部疲弊症、緑内障 などを発症する。白内障、角膜輪部疲弊症、緑内障は加齢性疾患であることから、PAX6遺伝子量の減少が細胞老化を促進し、結果として組織老化を招いている可能性がある。我々は ヒトの無虹彩症のin vitro病態モデルとして、PAX6遺伝子の片アリルに機能喪失型変異を導 入したヒトiPS細胞を作製した。本研究では、このin vitro病態モデルを用いて、無虹彩症の角膜上皮と水晶体において組織老化が促進しているかどうかを明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
無虹彩症はPAX6遺伝子の片アリルの遺伝子変異から生じる疾患で、先天異常に加えて白内障、角膜輪部疲弊症、緑内障といった加齢性疾患も併発する。遺伝子編集技術を用いてPAX6遺伝子の片アリルに機能喪失型変異を導入したヒトiPS細胞（PAX6+/- iPS細胞）を作製し、in vitroにて眼球様の構造体を誘導して遺伝子発現を調べたところ、角膜上皮細胞のコア転写因子ネットワークの一つであるTP63遺伝子の発現が低下していた。PAX6遺伝子量の低下によってコア転写因子ネットワークが破綻してTP63遺伝子の発現低下をきたし、最終的にp53の機能亢進をきたして細胞老化を導いているのではないかと推察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
無虹彩症では白内障、緑内障、角膜輪部機能不全が若年で起こることは知られてきたが、これまでに無虹彩症で老化が促進しているという報告はなく、また無虹彩症でなぜ白内障や角膜輪部疲弊症といった老化形質が若年で生じるのかという疑問に明確に答えた報告も存在しない。本研究の結果から無虹彩症においては、PAX6遺伝子量の低下によって角膜上皮細胞のコア転写因子ネットワークが破綻してTP63遺伝子の発現低下を来し、最終的に細胞老化を来すことが示唆された。本研究の結果により、無虹彩症患者の後天異常である白内障、緑内障、角膜輪部機能不全については治療介入の可能性が示唆され、将来的な医療シーズとなるものと考えられた。
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