フックス角膜内皮ジストロフィの発症メカニズムおよびリスクの解析

• 研究課題/領域番号: 21K09718
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大家 義則 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20599881)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: フックス角膜内皮ジストロフィ / リピート異常伸長 / リピート不安定性 / 表現型

研究開始時の研究の概要

フックス角膜内皮ジストロフィ（FECD）は加齢とともに両眼の角膜内皮機能障害をきたす疾患であり、全世界の角膜移植例の39％の原因である重要な疾患である。本研究においては現在までのところ詳細不明である発症原因やリスク因子を解明することを目的として研究を行う。

研究実績の概要

フックス角膜内皮ジストロフィ（FECD）患者の体細胞における、TCF4遺伝子のCTGリピート異常(TNR)伸長の不安定性を評価した。69名のFECD患者に対してshort tandem repeat assayとtriplet repeat primed PCRで評価したところ、白血球由来ゲノムDNAでは69例中15例に50以上の異常伸長が認められた。異常伸長が見られた症例の白血球由来ゲノムDNAを用いてsmall pool PCRによって計測された平均最大TNR数は1602±1258、バリエーション数は19±15であり、両者は有意に相関していた。（R=0.84, p<0.05）。角膜内皮移植を施行した患者2例の末梢血と角膜内皮におけるTNRの最大値は、それぞれ1285、3199および26、101であった。FECD患者の末梢血においてTNR伸長が不安定であること、末梢血に比べて角膜内皮においてTNRがさらに伸長していることが示唆された。
次にFECD患者におけるTNR異常伸長と角膜臨床表現型との関連を検討した。75例150眼を対象として白血球由来ゲノムDNAのTNR伸長を解析し、Scheimpflugによる角膜後方散乱値、前眼部光干渉断層計による角膜および前眼部の形態学的パラメータをTNRが50以上の異常伸長患者と50未満の患者の間で比較した。75例中16例（21％）が50以上の異常伸長を示した。性別、年齢、角膜移植歴、modified Krachmer grading、角膜後方散乱、前房形態（前房深度、隅角開大度など）は2群間に有意差は認められなかった。前房形態については、単変量混合モデルを用いても、中心角膜厚（P = 0.047）を除いて有意差は認められなかった。多変量混合モデルでは、TNR異常伸長は中心角膜厚とは有意に関連していなかった（P = 0.27）。日本人のFECD患者において、TNR異常伸長の有無による臨床表現型の差は認められなかった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
• [雑誌論文] Continuous Corneal Endothelial Damage by Chlorhexidine Alcohol Used for Disinfection in Nonophthalmic Surgery (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Yu、Soma Takeshi、Oie Yoshinori、Koh Shizuka、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Eye & Contact Lens 巻: -
  • DOI: 10.1097/icl.0000000000001094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Scheimpflug and Anterior Segment Optical Coherence Tomography Imaging Parameters for Japanese Patients With Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy With and Without TCF4 Repeat Expansions (2024)
  • 著者名/発表者名: Maeno Sayo、Oie Yoshinori、Koto Ryota、Nishida Nozomi、Yamashita Arisa、Yoshioka Michika、Kai Chifune、Soma Takeshi、Koh Shizuka、Yoshihara Masahito、Kawasaki Ryo、Jhanji Vishal、Nakamori Masayuki、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Cornea 巻: - 号: 7 ページ: 805-811
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000003488
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic Review of the Diagnostic Criteria and Severity Classification for Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Oie Yoshinori、Yamaguchi Takefumi、Nishida Nozomi、Okumura Naoki、Maeno Sayo、Kawasaki Ryo、Jhanji Vishal、Shimazaki Jun、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Cornea 巻: 42 号: 12 ページ: 1590-1600
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000003343
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Corneal Refractive Power Changes Two Decades After Radial Keratotomy With Microperforations (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Yuri、Koh Shizuka、Inoue Ryota、Soma Takeshi、Oie Yoshinori、Maeda Naoyuki、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Eye & Contact Lens 巻: 49 ページ: 258-261
  • DOI: 10.1097/icl.0000000000000992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Trial of Autologous Cultivated Limbal Epithelial Cell Sheet Transplantation for Patients with Limbal Stem Cell Deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Oie Yoshinori、Sugita Seiichiro、Yokokura Shunji、Nakazawa Toru、Tomida Daisuke、Satake Yoshiyuki、Shimazaki Jun、Hara Yuko、Shiraishi Atsushi、Quantock Andrew J.、Ogasawara Takahiro、Inoie Masukazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 130 号: 6 ページ: 608-614
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2023.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Diquafosol Treatment for Dry Eye: 10-Year Follow-Up (2023)
  • 著者名/発表者名: Koh Shizuka、Soma Takeshi、Oie Yoshinori、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Asia-Pacific Journal of Ophthalmology 巻: 12 号: 1 ページ: 103-104
  • DOI: 10.1097/apo.0000000000000493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of the corneal biomechanical features of granular corneal dystrophy type 2 using dynamic ultra-high-speed Scheimpflug imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Akira Tanikawa, Takeshi Soma, Atsuya Miki, Shizuka Koh, Yoshiyuki Kitaguchi, Naoyuki Maeda, Yoshinori Oie, Satoshi Kawasaki, Kohji Nishida
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol . 巻: 261 号: 3 ページ: 761-767
  • DOI: 10.1007/s00417-022-05847-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fourier Analysis on Irregular Corneal Astigmatism Using Optical Coherence Tomography in Various Severity Stages of Keratoconus (2022)
  • 著者名/発表者名: Sayo Maeno, Shizuka Koh, Ryota Inoue, Yoshinori Oie, Naoyuki Maeda, Vishal Jhanji, Kohji Nishida
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol . 巻: 243 ページ: 55-65
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2022.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel corneal morphological alterations in Vogt-Koyanagi-Harada disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamano Yuki、Maruyama Kazuichi、Oie Yoshinori、Maeda Naoyuki、Koh Shizuka、Hashida Noriyasu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 66 号: 4 ページ: 358-364
  • DOI: 10.1007/s10384-022-00914-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒト羊膜基質使用ヒト(自己)口腔粘膜由来上皮細胞シート使用要件等基準 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲富 勉, 臼井 智彦, 大家 義則, 小林 顕, 崎元 暢, 山口 剛史
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 126 ページ: 388-394
• [雑誌論文] ヒト(自己)口腔粘膜由来上皮細胞シート使用要件等基準(改訂第2版) (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲富 勉, 臼井 智彦, 大家 義則, 小林 顕, 崎元 暢, 山口 剛史
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 126 ページ: 43-51
• [雑誌論文] 特集 再生医療への期待～各疾患領域における現況と展望～ 眼科領域の再生医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大家 義則、相馬 剛至、西田 幸二
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 39 号: 12 ページ: 41-44
  • DOI: 10.34449/J0001.39.12_0041-0044
  • ISSN: 0289-5803
  • 年月日: 2021-12-24
• [雑誌論文] 増刊号 この症例このまま診ていて大丈夫? 病診連携にもとづく疾患別眼科診療ガイド 2 角膜 角膜化学腐食･熱腐食 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大家 義則
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 75 号: 11 ページ: 119-124
  • DOI: 10.11477/mf.1410214158
  • ISSN: 0370-5579, 1882-1308
  • 年月日: 2021-10-30
• [雑誌論文] 連載 今月の話題 眼科領域初の再生医療製品としてのヒト(自己)角膜輪部由来角膜上皮細胞シート (2021)
  • 著者名/発表者名: 大家 義則
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 75 号: 10 ページ: 1287-1292
  • DOI: 10.11477/mf.1410214114
  • ISSN: 0370-5579, 1882-1308
  • 年月日: 2021-10-15
• [雑誌論文] Severe Ocular Complications Associated With Wearing of Contact Lens in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeyasu Chika、Yamada Masakazu、Fukuda Masahiko、Koh Shizuka、Suzuki Takashi、Toshida Hiroshi、Oie Yoshinori、Nejima Ryohei、Eguchi Hiroshi、Kawasaki Ryo、Nishida Kohji、for the Research Group of Severe Contact Lens-associated Ocular Complications
  • 雑誌名: Eye & Contact Lens 巻: 48 号: 2 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1097/icl.0000000000000870
  • 査読あり
• [雑誌論文] 前眼部形成異常の診療ガイドライン (2021)
  • 著者名/発表者名: 西田 幸二, 村上 晶, 東 範行, 島崎 潤, 宮田 和典, 山田 昌和, 外園 千恵, 白石 敦, 榛村 重人, 臼井 智彦, 大家 義則, 池田 陽子, 内野 裕一, 大本 美紀, 倉上 弘幸, 重安 千花, 子島 良平, 三田村 浩人, 森 洋斉, 山田 知美, 堀 裕一, 尾島 俊之, 赤井 規晃, 西田 希
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 125 ページ: 605-629
• [学会発表] 角膜内皮疾患の手術トリアージ (2024)
  • 著者名/発表者名: 大家義則
  • 学会等名: 第47回日本眼科手術学会学術総会
• [学会発表] 全国レジストリにおける日本人フックス角膜内皮ジストロフィ患者の特徴 (2024)
  • 著者名/発表者名: 大家義則、山口剛史、小林顕、宮田和典、外園千恵、山田昌和、林孝彦、臼井智彦、川崎良、西田幸二
  • 学会等名: 角膜カンファランス2024
• [学会発表] 角膜上皮の再生医療 (2024)
  • 著者名/発表者名: 大家義則
  • 学会等名: 角膜カンファランス2024
  • 招待講演
• [学会発表] OCTA for the Anterior Segment (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Oie
  • 学会等名: APAO 2024
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 無虹彩症の診療ガイドラインの使用状況実態調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大家義則、西田希、重安千花、川崎良、山田昌和、西田幸二
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
• [学会発表] Scientific clinical evidence for Fuchs endothelial corneal dystrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Oie
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Registry and clinical scientific evidence for patients with Fuchs endothelial corneal dystrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Oie
  • 学会等名: 第77回日本臨床眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] DMEKの基本 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大家義則
  • 学会等名: 第77回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Clinical trial of Autologous Cultivated Oral Mucosal Epithelial Cell Sheet Transplantation for Limbal Stem Cell Deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: 7.Yoshinori Oie, Shunji Yokokura, Toru Nakazawa, Tomohiko Usui, Shiro Amano, Hiroshi Takayanagi, Shoko Matsubara, Kiyoshi Okada, Takeshi Soma, Takahiro Ogasawara, Masukazu Inoie, Andrew J. Quantock, and Kohji Nishida
  • 学会等名: 2024 ARVO annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy When to Perform Endothelial Keratoplasty (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Oie
  • 学会等名: The 38th Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] フックス角膜内皮ジストロフィ患者の白内障術後角膜内皮代償不全の術前因子による予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 4.大家義則、前野紗代、相馬剛至、高静花、川崎良、前田直之、西田幸二
  • 学会等名: 角膜カンファランス2023
• [学会発表] DMEKスタートアップ、DSAEKtriple (2022)
  • 著者名/発表者名: 大家義則
  • 学会等名: 第76回日本臨床眼科学会
• [学会発表] ックス角膜内皮ジストロフィ―の診断基準と重症度分類のシステマティックレビュー (2022)
  • 著者名/発表者名: 大家義則、山口剛史、西田希、川崎良、島﨑潤、西田幸二
  • 学会等名: 角膜カンファランス2022
• [学会発表] フックス角膜内皮ジストロフィ―のレジストリ構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.大家義則
  • 学会等名: 角膜カンファランス2022
  • 招待講演
• [学会発表] 角膜ジストロフィ、結膜疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大家義則
  • 学会等名: 第75回日本臨床眼科学会
• [学会発表] What affects visual function in FECD patients? (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Oie
  • 学会等名: Asia cornea society 7th Biannual meeting Symposium 8 Fuchs endothelial corneal dystrophy and genetics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] フックス角膜内皮ジストロフィ患者における視機能と散乱および収差の相関解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大家義則、西田希、前田鈴香、藤元智穂美、阿曽沼早苗、高静花、川崎良、前田直之、西田幸二
  • 学会等名: 第125回日本眼科学科総会