| 研究課題/領域番号 |
21K09758
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
上田 高志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90631573)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 網膜色素上皮 / 過酸化脂質 / 抗酸化酵素 / glutathione peroxidase 4 / 脂質 / GPx4 / ノックアウト / 遺伝子導入 / フェロトーシス / 網膜色素上皮細胞 / 細胞死 / ノックアウトマウス / 加齢黄斑変性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
網膜色素上皮細胞は視機能に重要な役割を果たし、その細胞死は加齢黄斑変性をはじめとする網膜変性疾患に関与している。近年、我々や海外の研究グループから、網膜色素上皮細胞死におけるフェロトーシスの関与がin vitroの実験で報告されている。
本研究ではフェロトーシスの重要な抑制因子であるglutathione peroxidase 4 (GPx4)を、マウス網膜色素上皮特異的にノックアウトし、これまでin vitroで議論されてきた細胞死メカニズムについてin vivoで検証することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
Glutathione peroxidase 4（GPx4）は生体膜中の過酸化リン脂質を直接還元できるユニークな酵素である。GPx4を網膜色素上皮（RPE）特異的に欠失させたマウス（GPx4 cKOマウス）をfloxマウスとAAV-Creベクターを用いて作成したところ、過酸化脂質の代謝産物の蓄積、急速なRPE変性を認め、光干渉断層計、免疫組織学的検証、電子顕微鏡等による検討で萎縮型加齢黄斑変性（dry AMD）の病理像と近似していた。RPEにおける過酸化脂質の蓄積により、後期AMDに観察されるような重篤なRPE変性が起こりうることが明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
網膜色素上皮は視機能の維持に重要であるため、その異常は加齢黄斑変性を含む種々の網膜変性疾患につながり、重篤な視機能低下を来たす可能性がある。これらの疾患の治療開発研究を行う上での問題点の１つとして、有用な動物モデルが少ない点が挙げられる。本研究ではGPx4という細胞膜にできた過酸化脂質を解毒する酵素に着目し、GPx4を網膜色素上皮特異的に欠損させたマウスを作製したところ、加齢黄斑変性によく似た眼症状を呈した。今後の治療開発研究を行う上で有用なマウスモデルと考えられるとともに、過酸化脂質の蓄積により重篤な網膜色素上皮変性を来たしうることが示された。
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