| 研究課題/領域番号 |
21K09832
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57010:常態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 岩手医科大学 |
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研究代表者 |
大津 圭史 岩手医科大学, 歯学部, 准教授 (60509066)
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| 研究分担者 |
原田 英光 岩手医科大学, 歯学部, 教授 (70271210)
池崎 晶二郎 岩手医科大学, 歯学部, 助教 (00849276)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 成熟期エナメル芽細胞 / LPA / RhoA / 細胞極性 / 細胞接着 / リン脂質 / 歯 / エナメル質 / エナメル / エナメル芽細胞 / Rho |
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| 研究開始時の研究の概要 |
成熟期エナメル芽細胞はエナメル質の石灰化を担い、その異常は低石灰型エナメル質形成不全を引き起こす。近年その原因として、遺伝的・環境的要因による代謝障害が挙げられているが、脂質代謝とエナメル質石灰化との関係は不明である。本研究では、成熟期エナメル芽細胞におけるLPA-LPA6シグナルの役割を解明するとともに、このシグナルとエナメル質石灰化機構との関係を調査する。本研究は、脂質という新たな視点から、歯の発生・硬組織形成メカニズムの解明を目指すものであり、エナメル質研究の新しい研究分野を開拓するとともに、エナメル質形成不全の病態解明、診断・予防・治療法の開発に新展開をもたらすと考える。
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| 研究実績の概要 |
成熟期エナメル芽細胞は、pH調節やミネラルの輸送、タンパクの分解吸収を行うことでエナメル質の石灰化を担う一方、その異常は低石灰型エナメル質形成不全を引き起こす。リゾホスファチジン酸（LPA）は、細胞膜の主要成分であるリン脂質から合成されるリゾリン脂質メディエーターで、組織特異的に発現する受容体 (LPA1~6) を介し、さまざまな生理的機能を有する。哺乳類では細胞内外の複数の代謝経路で常時LPA が産生・分解されており、その代謝異常が癌の悪性化、動脈硬化や線維症などの誘因と考えられているが、歯の発生・疾患との関連はまったく不明である。本研究は、エナメル質石灰化機構の全容解明を目指し、成熟期エナメル芽細胞におけるLPA-LPA6シグナルの役割を解明する。そして、この破綻による成熟期エナメル芽細胞への影響とエナメル質形成不全発症との関連を明らかにすることを目的とする。成熟期エナメル芽細胞は波上縁構造をもつ細胞集団(RA)と持たない細胞集団(SA)が周期的に交互に出現する (RA-SAシフト）。昨年度LPA6とやLPA合成酵素(ATX, PA-PlA1a)が成熟期エナメル芽細胞に特異的に強く発現することを明らかにしたが、本年度さらに詳細な発現パターンを解析したところ、LPA6シグナルに関する分子はRAとSAで異なった発現局在を示すことがわかった。さらにRAとSAではエネルギー代謝状態（酸化的リン酸化と解糖系）が異なることを見出した。このことはLPA６シグナルがエネルギー代謝状態変化を介して、RA-SAシフトの制御に関与していることを示唆していた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初予定通り、マウスin vivoの組織学的解析、in vitroの遺伝子発現解析は順調に進んでいる。RAとSAの間でエネルギー代謝状態が異なることが明らかになったことは、当初の予定には無かった発見であり、新たな研究の進展が期待できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
予定通り、、タモキシフェン誘導型エナメル上皮特異的LPA6 欠損マウス(LPA6ΔAmelマウス)し、成熟期エナメル芽細胞におけるLPA６シグナルのさらなる解析をすすめる。またトランスクリプトーム、プロテオーム解析から、LPA6シグナルの下流のシグナルネットワークを明らかにする予定である。さらにLPA6シグナルとエネルギー代謝状態との関係を明らかにすることで、当初予定には無かったRA-SAシフトとLPA6との関係を同定する。
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