| 研究課題/領域番号 |
21K09835
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分57010:常態系口腔科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 昭和大学 |
|---|
研究代表者 |
宮本 洋一 昭和大学, 教養部, 教授 (20295132)
|
|---|
| 研究分担者 |
赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
|
|---|
| キーワード | 歯周病 / 骨吸収 / 骨形成 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 活性硫黄 / オステオプロテゲリン / プロテアーゼ / 骨代謝 / 活性イオウ分子種 / ジンジパイン |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
骨破壊など歯周病病態における活性イオウ分子種(RSS)の役割を解明する。そのために、RSSが歯周病原菌(P. gingivalis)のタンパク分解酵素(Kgp)の活性中心のパースルフィド化がKgp活性に及ぼす影響を解析する。さらに、野生型・RSS産生酵素遺伝子変異マウスで歯周病モデルを作製し、野生型あるいはKgp欠損P. gingivalisを接種し、骨破壊や感染・炎症等の病態を解析する。
|
| 研究実績の概要 |
歯周病は、歯周病原菌の感染により生じる炎症性の疾患で、歯槽骨の過剰な吸収を伴う。骨は、吸収と形成を繰り返すことで、形態と強度を維持する。歯周病性骨破壊は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスが崩れ、骨吸収優位となった状態である。骨表面に存在する破骨細胞の分化と活性化は、骨表面の骨芽細胞や骨基質中に存在し骨代謝を調節する骨細胞の細胞膜に発現するRANKLが破骨細胞およびその前駆細胞の細胞膜に存在するRANKL受容体 (RANK)の結合によって誘導される。一方、骨芽細胞や骨細胞が分泌するオステオプロテゲリン(OPG)は、RANKLと結合することで、RANKL-RANKの会合を阻止することで、破骨細胞分化を抑制する。我々は、システイン(Cys)残基を活性中心に持つ、歯周病原菌由来のK-ジンジパイン (Kgp) および破骨細胞その他の細胞が産生するカテプシンK (CtsK) がOPGを分解することで、破骨細胞分化を促進することを報告した。近年、タンパク質中のCys-SH基に過剰な硫黄原子が結合すること、すなわち活性硫黄分子化されることで、その生物活性が調節されることが報告されている。本研究は、骨代謝調節にCys-プロテアーゼやその他のシグナル関連分子の活性硫黄化が果たす役割を、破骨細胞および骨芽細胞の分化・機能調節を指標に解析している。これまでに、上記のCys-プロテアーゼの骨代謝における役割の解明に加え、骨芽細胞の機能発現および破骨細胞分化過程に活性硫黄分子が正の調節因子として働くことを見出している。これらの結果は、Cys-プロテアーゼのみならず、種々のシグナル分子の活性硫黄分子化が骨代謝の調節に深く関わることを示唆している。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Cos-プロテアーゼのひとつで、破骨細胞自身が産生する、CtsKによるOPG分解が破骨細胞分化を促進することを証明した。CtsKの至適pHは酸性域にあり、リソソーム内や破骨細胞と骨表面の間隙でのみ機能すると考えられていたが、中性pH域でもOPGの分解と破骨細胞分化促進作用があることを見出した。また、活性硫黄分子種産生酵素CARS2の遺伝子発現を抑制した骨芽細胞で、石灰化が抑制されることを見出した。現在、破骨細胞分化における活性硫黄分子種の機能解析を進めており、すでに、CARS2の発現低下が破骨細胞分化を抑制する現象を捉えている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究から、活性硫黄分子は、骨芽細胞による石灰化および破骨細胞の分化のいずれにおいても正の制御因子として機能していることが示唆されている。これは、生理的な骨代謝の維持に活性硫黄分子種が重要な役割を持つことを意味している。今後は、骨芽細胞の機能発現および破骨細胞の分化に置いて、活性硫黄分子化される標的分子を明らかにすることを目標に研究を進めていきたい。さらに、骨軟骨疾患の動物モデルを用いて、病的な骨軟骨代謝における活性硫黄分子の役割を解析していきたい。
|
