| 研究課題/領域番号 |
21K09866
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 福岡歯科大学 |
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研究代表者 |
橋本 修一 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (00243931)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | IDO1 / Trp / Kynurenine / AhR / LGR6 / 口腔扁平上皮癌 / 腫瘍休眠状態 / 幹細胞的性質 / Oral cancer / Immunologic dormancy / Cancer stemness |
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| 研究開始時の研究の概要 |
癌治療抵抗性の残存癌細胞は幹細胞的性質を有し休眠状態にあるとされ奏効率の低さと深く関連している。がん細胞はtryptophan（TRP）からKynurenine（KYN）を産生する代謝酵素であるindoleamine 2,3-dioxygenase 1（IDO1）を発現し、KYNはダイオキシン受容体であるAhRの活性化を介して腫瘍を休眠状態へと誘導するとされるが詳細は不明である。本研究では、ヒト口腔癌におけるIDO1を介するTRP-KYN-AhRシグナル系の活性化における幹細胞的性質発現と免疫学的腫瘍休眠状態への移行機序を明らかにすることで新たな口腔癌の治療法の開発につながることが期待される。
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| 研究実績の概要 |
種々の癌治療にもかかわらず残存する癌細胞は"tumor-repopulating cells (TRCs)"と考えられ、癌の再発や遠隔転移の主な要因の一つと考えられている。TRCsは幹細胞的性質を有する癌細胞と考えられており、免疫を介した腫瘍休眠状態と関連するとされている。細胞周期の停止はまた、腫瘍の産生能あるいは多能性獲得能とも連結している。抗腫瘍能を持つサイトカインであるIFN-γは一方で、癌細胞表面に発現するPD-L1の誘導を介して癌免疫応答を阻害するように働くともされている。抗腫瘍免疫応答は特殊な機構によってTRCsを増殖の状態から休眠状態に移行させることが推測される。
Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)はTrpからkynurenine (KYN)を産生する代謝酵素で、免疫システムにおいて癌細胞および樹状細胞に発現しており、癌細胞が活性化細胞傷害性T細胞(CTLs)からの攻撃を回避するのに重要な役割を果たしているとされている。近年、KYNとダイオキシン受容体であるアリル炭化水素受容体(AhR)との相互作用からのシグナル伝達が癌細胞の休眠状態を誘導するとの報告がなされている。しかしながら、何が腫瘍細胞を休眠状態に入らせるのか、幹細胞的性質がどのように腫瘍細胞の停止状態と連結しているのかは現在でも不明のままである。
本研究において、我々は、ヒト口腔扁平上皮癌細胞において、IFN-γによって誘導されたIDO1がTrp-KYN-AhRシグナル伝達を活性化し、LGR6誘導を伴う幹細胞的性質を誘導することで腫瘍が休眠状態に入ることに寄与していることを明らかにした。また、STAT1が腫瘍の分化と休眠状態の間の主要な調節因子であることが示唆された。IDO1介在Trp-KYN-AhRシグナルの活性化の制御は新たな癌治療法となる可能性が考えられた。
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