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歯肉増殖症や肥満に関わる新規分子SPOCK1のシグナリング経路の探索

研究課題

研究課題/領域番号 21K09897
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分57030:保存治療系歯学関連
研究機関九州大学

研究代表者

山下 明子  九州大学, 歯学研究院, 助教 (70511319)

研究分担者 佐野 朋美  九州大学, 歯学研究院, 助教 (50782075)
西村 英紀  九州大学, 歯学研究院, 教授 (80208222)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード歯肉増殖症 / 歯周病 / SPOCK1 / 肥満
研究開始時の研究の概要

本研究ではSPOCK1の受容体候補の結合タンパクを探索し、次いでSPOCK1のシグナル伝達経路を検討する。これらの結果を基盤として、SPOCK1過剰発現マウスへ受容体候補分子やシグナリングに関わる分子群の抗体や阻害剤を投与し、歯肉増殖症や肥満の発現への効果を検証することを目指す。本研究成果は、歯肉増殖症のみならず肥満やメタボリックシンドロームの発症に関わるSPOCK1の作用機序を解明するという学術的意義に加えて、歯肉増殖症や肥満の新たな治療標的を見出せる可能性がある。更に将来的には癌の転移の研究や治療法の開発にも繋がる可能性を秘めている。

研究実績の概要

これまでに申請者らは、歯肉増殖症においてSPOCK1が上皮間葉転換(EMT)に関与することでその病因に関与すること、更にSPOCK1が脂肪細胞の成熟を促して脂肪組織の肥大化に関わる可能性があることを報告した。しかし、上皮や脂肪細胞におけるSPOCK1の特異的受容体やそのシグナル伝達経路などの詳細は不明であるため、解析の計画を立案し実施した。これまでの実験により、SPOCK1は分化誘導時に3T3-L1細胞に発現するレセプターに結合し、それに続くシグナルを活性化する可能性が示唆された。この結果をもとに同細胞の分化誘導時のSPOCK1刺激有無のサンプルで、プロテオミクス解析を実施した。今回の解析ではSPOCK1刺激有無で約50種類のタンパク発現に変動が認められた。
一方、SPOCK1、歯周炎症、シクロスポリン-A(CsA)が協調して歯肉の増殖を促進するかを検討した。まず、Spock1過剰発現マウスは、実験的歯周炎に対して、野生型マウスよりも有意に歯肉が肥厚し、歯槽骨の減少が大きいことを確認した。Spock1過剰発現マウスでは、CsAを併用することで薬物性歯肉増殖が誘導され、実験的歯周炎が野生型マウスに比べて有意に増強した。CsA投与Spock1過剰発現マウスにおける実験的歯周炎による歯槽骨喪失も、CsAを投与したWTマウスと比較して有意に大きく、同時にRanklとCol1a1レベルの上昇とマトリックスメタロプロテアーゼ発現の低下を伴っていた。最後に、SPOCK1はヒト末梢血単核球とマウスマクロファージの両方においてRANKL誘導破骨細胞分化を促進し、Spock1過剰発現マウスの腹腔マクロファージはLPSに反応してTNFαとIL-1βの分泌が野生型マウスより少なかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

プロテオミクス解析のサンプルの条件検討時、仮説と一部異なるデータを得たため、条件策定に時間を要した。

今後の研究の推進方策

当初の計画書と比較して条件設定にやや時間を要したが、その他細胞培養、マウス飼育などに問題は生じていない。研究実施計画に準じて研究の遂行を目指したい。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (12件)

  • [雑誌論文] Epithelial-to-mesenchymal transition, inflammation, subsequent collagen production, and reduced proteinase expression cooperatively contribute to cyclosporin-A-induced gingival overgrowth development2023

    • 著者名/発表者名
      Imagawa Mio、Shinjo Takanori、Sato Kohei、Kawakami Kentaro、Zeze Tatsuro、Nishimura Yuki、Toyoda Masaaki、Chen Shuang、Ryo Naoaki、Ahmed Al-kafee、Iwashita Misaki、Yamashita Akiko、Fukuda Takao、Sanui Terukazu、Nishimura Fusanori
    • 雑誌名

      Frontiers in Physiology

      巻: 14 ページ: 01-16

    • DOI

      10.3389/fphys.2023.1298813

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Endothelial Insulin Resistance Exacerbates Experimental Periodontitis2023

    • 著者名/発表者名
      Zeze T.、Shinjo T.、Sato K.、Nishimura Y.、Imagawa M.、Chen S.、Ahmed A.-k.、Iwashita M.、Yamashita A.、Fukuda T.、Sanui T.、Park K.、King G.L.、Nishimura F.
    • 雑誌名

      Journal of Dental Research

      巻: 102 号: 10 ページ: 1152-1161

    • DOI

      10.1177/00220345231181539

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] miR-582-5p targets Skp1 and regulates NF-κB signaling-mediated inflammation2023

    • 著者名/発表者名
      Li Rongzhi、Sano Tomomi、Mizokami Akiko、Fukuda Takao、Shinjo Takanori、Iwashita Misaki、Yamashita Akiko、Sanui Terukazu、Nakatsu Yusuke、Sotomaru Yusuke、Asano Tomoichiro、Kanematsu Takashi、Nishimura Fusanori
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      巻: 734 ページ: 109501-109501

    • DOI

      10.1016/j.abb.2022.109501

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] XAF1 overexpression exacerbates diabetes by promoting pancreatic β-cell apoptosis.2022

    • 著者名/発表者名
      Nishimura Y, Iwashita M, Hayashi M, Shinjo T, Watanabe Y, Zeze T, Yamashita A, Fukuda T, Sanui T, Sano T, Asano T, Nishimura F.
    • 雑誌名

      Acta Diabetol

      巻: 59 号: 10 ページ: 1275-1286

    • DOI

      10.1007/s00592-022-01930-y

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 実験的歯周炎によって2型糖尿病モデルKK-Ayマウスにおける腎症は増悪する2023

    • 著者名/発表者名
      新城尊徳、佐藤晃平、横溝久、瀬々起朗、今川澪、岩下未咲、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会(鹿児島市)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 血管内皮細胞におけるインスリン抵抗性は、インスリン作用によるPI3K-Akt-FoxO1経路を介した炎症誘導性VCAM-1発現を破綻させることで歯周炎の増悪に寄与する2023

    • 著者名/発表者名
      瀬々起朗、新城尊徳、西村優輝、佐藤晃平、今川澪、陳爽、梁尚陽、岩下未咲、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      第66回日本歯周病学会春季学術大会(高松市)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 実験的歯周炎を惹起したKK-Ayマウスでは、糸球体中HPGDS発現上昇を介して腎症が増悪する2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤晃平、新城尊徳、瀬々起朗、今川澪、梁尚陽、陳爽、西村優輝、岩下未咲、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      第66回日本歯周病学会春季学術大会(高松市)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 血管内皮細胞におけるインスリン抵抗性は糖尿病関連歯周炎を増悪させる2023

    • 著者名/発表者名
      瀬々起朗、新城尊徳、西村優輝、佐藤晃平、今川澪、陳爽、梁尚陽、岩下未咲、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      日本歯科保存学会2023年度春季学術大会(第153回)(松江市)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 掌蹠膿疱症の増悪因子として口腔内の感染病巣が疑われた慢性歯周炎患者の一症例2023

    • 著者名/発表者名
      山下明子、新城尊徳、西村英紀
    • 学会等名
      第66回秋季日本雌雄病学会学術大会(長崎市)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] XAF1の過剰発現は膵β細胞のアポトーシスを促進することで糖尿病を悪化させる2022

    • 著者名/発表者名
      西村優輝、岩下未咲、新城尊徳、瀬々起朗、佐野朋美、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      第157回日本歯科保存学会2022年度秋季学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] SPOCK1はシクロスポリンによる薬剤性歯肉増殖症において歯周炎症を介した歯肉肥厚と歯槽骨吸収を増大する2022

    • 著者名/発表者名
      今川澪、新城尊徳、山下明子、佐藤晃平、瀬々起朗、西村優輝、川上賢太郎、岩下未咲、西村英紀
    • 学会等名
      第156回日本歯科保存学会2022年春季学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Endothelial insulin resistance contributes to the pathogenesis of diabetes-related periodontitis.2022

    • 著者名/発表者名
      Tatsuo Zeze, Takanori Shinjo, Kohei Sato, Mio Imagawa, Yuki Nishimura,Misaki Iwashita,Akiko Yamashita, Takao Fukuda, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura
    • 学会等名
      2022 IADR/APR General Session
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] SPOCK1はシクロスポリンによる薬剤性歯肉増殖症において歯周炎症を介した歯肉肥厚と歯槽骨吸収を増大する2022

    • 著者名/発表者名
      今川澪、新城尊徳、山下明子、佐藤晃平、瀬々起朗、西村優輝、川上賢太郎、岩下未咲、西村英紀
    • 学会等名
      第65回秋季日本歯周病学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 実験的歯周炎により2型糖尿病モデルKK-Ayマウスの糖尿病性腎臓病は増悪する2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤晃平、新城尊徳、瀬々起朗、今川澪、西村優輝、岩下未咲、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      令和4年度日本歯周病学会九州五大学日本臨床歯周病学会九州支部合同研修会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] SPOCK1は歯周炎における歯槽骨吸収と歯肉肥厚に関与する2021

    • 著者名/発表者名
      今川澪、新城尊徳、山下明子、西村優輝、瀬々起朗、佐藤晃平、岩下未咲、西村英紀
    • 学会等名
      2021年度日本歯科保存学会秋季学術大会(第154回)
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 実験的歯周炎により2型糖尿病モデルKK-Ayマウスの糖尿病性腎臓病は増悪する2021

    • 著者名/発表者名
      佐藤晃平、新城尊徳、西村優輝、瀬々起朗、今川澪、岩下未咲、山下明子、西村英紀
    • 学会等名
      第64回秋季日本歯周病学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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