| 研究課題/領域番号 |
21K10060
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
田中 宗一 北海道大学, 大学病院, 助教 (20548200)
|
|---|
| 研究分担者 |
吉村 善隆 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (30230816)
東野 史裕 北海道情報大学, 医療情報学部, 教授 (50301891)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | ビスホスホネート / ユビキチン化 / 上皮間葉転換 / 骨転移 / 転移 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、骨微小環境にさらされたがん細胞は上皮間葉転換(EMT)か強く誘導される事をinvivoで見出した。そのメカニズムを解析する中で、EMT促進因子Snailに結合し安定化にはたらく脱ユビキチン化酵素USP45を同定し、さらに骨粗鬆症や骨転移治療に用いられるビスホスホネート製剤ZOLがUSP45を抑制する事を生化学的に明らかにした。本研究の目的はUSP45特異的阻害剤の創出に向けた研究基盤を確立することである。
|
| 研究成果の概要 |
ビスホスホネート製剤（ZOL）は乳がん患者の予後を改善する事が臨床試験で明らかにされた。本研究においては骨におけるZOLの上皮間葉転換（EMT）への関与について着目し解析した。その結果、骨は乳がんのEMTを促進すること、さらにZOLはEMT促進因子Snailをユビキチン化による分解を阻害するUSP45を抑制しEMTを阻害する事が示唆された。ZOLは骨内でEMTを阻害し骨から軟組織臓器への二次転移を抑制する事が推察される。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
① ZOL製剤の投与で副作用を生じる可能性は低い。しかし長期服用や窒素含有のZOL製剤はまれに顎骨壊死をまねく。その副作用を回避するために、極めて低容量のZOL製剤によって抑制効果を生じる上皮間葉転換促進因子の探索を行ってきた。その結果からSnailを本研究におけるマーカー遺伝子として選択した。② Snailのタンパク質レベルでの発現を安定化する現在まで機能解析に関する論文報告は一報もない脱ユビキチン化酵素USP45を同定した。しかしUSP45の機能解析をおこなった報告は全くない。新たな創薬の可能性を示唆させる世界に先駆けた研究として報告できると考えている。
|
