| 研究課題/領域番号 |
21K10078
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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| 研究機関 | 九州歯科大学 |
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研究代表者 |
茂山 幸代 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (10794480)
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| 研究分担者 |
古株 彰一郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (30448899)
原野 望 九州歯科大学, 歯学部, 講師 (50423976)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 悪性黒色腫 / Wnt4 / BMP / Wnt / メラノーマ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
メラノーマは口腔粘膜にも発生する悪性度の高い悪性腫瘍であり，肺や骨などに容易に転移するため予後が悪い．Wnt4はWntファミリーの１つで，多くのがんの発症に関連するWnt経路を活性化する．BMPシグナルはWnt4の発現を誘導し，TLE3はWnt経路を負に制御することから，Wnt4はWnt経路とBMPシグナルさらにはTLE3とが交わるポイントである可能性がある．そこで本研究では，メラノーマにおけるWnt4を基軸としたWnt経路，BMPシグナル，TLE3とのクロストークを検討する．
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| 研究実績の概要 |
悪性黒色腫（メラノーマ）は口腔粘膜にも発生する悪性度の高い悪性腫瘍であり，肺や骨などに容易に転移するため予後が悪い．近年，抗PD-1抗体nivolumabなどの免疫チェックポイント阻害剤の登場により治療成績が向上してきたが，これら薬剤が免疫関連有害事象をもたらしたり，適応症例が限られたりするなど依然として新たな治療法を確立する必要性がある．BMPはTGF-βスーパーファミリーに属するサイトカインで発生や細胞増殖・分化，アポトーシスなどのさまざまな生命現象に関与する．ヒトメラノーマでは正常な表皮メラノサイトよりもBMPやBMP受容体の発現量が増加し，さらに，BMPはメラノーマのマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を活性化して，細胞移動や浸潤を促進することも報告されている．
Wntシグナルは，古くから多く種類のがんと関連することが知られている．Wnt経路はβ-カテニンを介するβ-カテニン経路とβ-カテニン介さないβ-カテニン非依存性経路に大別される．β-カテニン経路の活性化はメラノーマ初期の増殖を促進する．一方，β-カテニン非依存性経路の活性化はメラノーマの浸潤を促進することで悪性度を高める．
Wnt4は19種類あるWntファミリーの１つで，β-カテニン経路とβ-カテニン非依存性経路の両方ともを活性化する．さらに，さまざまな細胞でWnt4はBMP2の下流で働くことが知られることからWnt4に着目した．するとTCGAの解析により，メラノーマ患者102人（女性42名，男性60名）の全19,670の遺伝子の発現とメラノーマの生存率との相関を調べた結果， Wnt4の発現量と生存率の低さが13,491遺伝子中95番目に強く相関していることが明らかとなった．今年度は，中鎖脂肪酸の１つが，Wnt4の発現を制御し，canonical Wntシグナルを誘導するメカニズムを見出した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
期間の前半に育休をとっていたため．
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| 今後の研究の推進方策 |
研究の主体をIn vivoにシフトしていく．
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