| 研究課題/領域番号 |
21K10083
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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| 研究機関 | 日本歯科大学 |
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研究代表者 |
里見 貴史 日本歯科大学, 生命歯学部, 教授 (70276921)
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| 研究分担者 |
小林 真左子 日本歯科大学, 生命歯学部, 准教授 (90706954)
近津 大地 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (30343122)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 口腔癌 / がん幹細胞 / がん関連線維芽細胞 / 腫瘍関連マクロファージ / 口腔癌微小環境 / 癌微小環境因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
OSCCマウスモデルにおいて口腔癌微小環境内におけるCSCを静止期から増殖期に移行させる重要な鍵を握るTAM と癌細胞を直接的に活性化し、さらにTAMと相互作用することで間接的にも癌の進展に関わるCAFをターゲットにした新たな治療法（TAMの分化誘導を抑制するcolony stimulating factor－１(CSF-1)/CSF-1 receptor(CSF-1R)シグナルとCAFへの分化転換である Endothelial Mesenchymal Transition: EMT に関与するtransforming growth factor-β）の開発に向け、3年間の研究を行う。
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| 研究実績の概要 |
がん幹細胞(CSC)は癌の浸潤増殖や転移を促進するため、様々な細胞に液性因子を介して大きな影響を及ぼしていると考えられている。CSCに影響を及ぼす癌微小環境内の細胞から産生される液性因子をターゲットにした革新的な口腔癌治療法の開発が待ち望まれている。なかでも、がん関連線維芽細胞(CAF)は 癌細胞の浸潤増殖や悪性化を亢進することから、新たな標的として注目を集めている。CAFは、癌細胞から分泌されるトランスフォーミング増殖因子β (TGF-β)により正常線維芽細胞から誘導され、また、血管内皮細胞、脂肪細胞、 骨髄間葉系幹細胞もCAFに変化すると言われ、さらに一部の癌細胞がEMTを起こしてCAFに変化するとも言われている。癌の浸潤は間質のCAFとの相互作用により促進され、さらにCAFは癌細胞を直接的に活性化する他、腫瘍関連マクロファージ(TAM)等の他の間質細胞と相互作用することで、間接的にも癌の進展に深く関わることが報告されている。そこで本研究は、CSCを静止期から増殖期に移行させる重要な鍵を握るTAMと癌細胞を直接的に活性化し、さらにTAMとも相互作用し癌の進展に大きく関わるCAFをターゲットにした口腔癌の新たな治療法の開発を目指した研究である。
昨年度は、in vitroで、マウス同系扁平上皮癌株(SCCVⅦ)を、フローサイトメーター(FACS)を用いてCD44(+)細胞とCD44(-)細胞を分取し、 CD44(+)SCCⅦ細胞とCD44(-)SCCⅦ細胞の培養実験を行った。その後、in vivoで、CD44(+)SCCⅦ細胞とCD44(-)SCCⅦ細胞をC3Hマウスの咬筋内に移植した口腔癌浸潤モデルマウスの作製し、腫瘍増殖を経時的に比較検討した。現在、投与薬剤であるCSF-1R阻害剤(PLX3397)とAnti mouse TGF-β薬の至適投与量を検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
in vitroでマウス同系扁平上皮癌株(SCCⅦ)を培養下に酵素処理して細胞解離剤で単一細胞化し、フローサイトメーター(FACS)を用いてCD44陽性(+)細胞とCD44陰性(-)細胞を分取し、CD44陽性(+)細胞とCD44陰性(-)細胞を培養し、細胞数を増やすことに時間を要した。現在、CD44(+)SCCⅦ細胞とCD44(-)SCCⅦ細胞について形態学的解析が行われ、その後、in vivoで、培養で増やしたCD44(+)SCCⅦ細胞とCD44(-)SCCⅦ細胞をC3Hマウスの咬筋内に移植して、腫瘍増殖の比較検討実験が終了している。現在、各種薬剤の投与量を調整中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究期間を延長した令和6年度は、当初の令和5年度の研究を進める予定である。in vivoでC3Hマウス にCD44陽性(+)SCCⅦ細胞とCD44陰性(-)SCCⅦ細胞を移植した口腔癌浸潤モデルマウスを用いて、CSF-1R阻害剤(PLX3397)やAnti mouse TGF-β薬を投与した実験群で、抗腫瘍効果や様々な液性因子について比較検討を行い、新たな口腔癌治療法を検討する。
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