治療抵抗性口腔癌に対するmt-tRNA修飾を標的とした新たな治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 21K10099
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 高橋 望 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (60779172)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: tRNA修飾 / 口腔扁平上皮癌 / SAS / ミトコンドリア / 抗癌剤耐性

研究開始時の研究の概要

口腔扁平上皮癌は免疫療法も含めた集学的治療が確立してきているが、治療抵抗性腫瘍に対しての有効な治療法は見出されていない。近年、transfer RNA(tRNA)修飾が種々の疾患において治療標的として注目されつつある。そこで本研究ではOSCCにおけるミトコンドリアtRNA修飾が与える影響、特に治療抵抗性に関して明らかにするとともに、新たな診断・治療法を創出することを目的とする。

研究成果の概要

ms2i6A修飾酵素で あるCDK5RAP1を抑制した口腔扁平上皮癌細胞株SASおよび5FU耐性口腔扁平上皮癌細胞株FR2-SASにおいて、5-FUを投与した際の生細胞数の減少、死細胞数の割合の増加が確認された。さらにi6Aには抗腫瘍効果が存在することが知られており、今回、SASおよびFR2-SASにi6Aを投与することによって増殖能の減少を確認した。また、FR2-SASにおいてそれはよ り顕著であった。また、トリパンブルー染色を用いて生細胞と死細胞を測定したところ。i6A投与することにより濃度依存的に細胞死を誘導していることが示さ れた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

口腔癌は全頭頸部癌の約40%を占める癌であり、その80%以上を口腔扁平上皮癌が占めている。近年、免疫療法も含めた集学的治療が確立してきているが、診断・治療法の進歩にも関わらず、数十年の間、5年生存率に大きな改善はみられていない。近年、他領域ではあるが一部のtRNA修飾において子宮頸癌細胞と抗癌剤感受性との関連性に関する報告やグリオーマ幹細胞の性質維持との関連に関する報告など新たな知見が示されている。一方でOSCCとtRNA修飾との関連については未解明なままであり、新たな知見を得ることは長期間改善のみられないOSCCの治療成績向上の一助になり得ることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Programmed death-ligand 1-expressing extracellular vesicles are a prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Seki Yuki、Yamana Keisuke、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Shinohara Kosuke、Oyama Toru、Kubo Ryuta、Nagata Masashi、Kawahara Kenta、Hirayama Masatoshi、Takahashi Nozomu、Nakamoto Masafumi、Hirosue Akiyuki、Kariya Ryusho、Okada Seiji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: in press 号: 4 ページ: 518-525
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2023.12.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXM1-Mediated Regulation of Reactive Oxygen Species and Radioresistance in Oral Squamous Cell Carcinoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Hisashi、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Ishikawa Kohei、Shinohara K、Hirayama M、Oyama T、Kubo R、Yamana K、Nagao Y、Gohara S、Sakata J、Nakashima H、Matsuoka Y、Nakamoto M、Hirayama M、Kawahara K、Takahashi N、Hirosue A、Kuwahara Y、Fukumoto M、Toya R、Murakami R、Nakayama H
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 103 号: 5 ページ: 100060-100060
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Breast carcinoma metastasis to the cheek: a case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Miyazaki,Natsuko Kimoto,Satsuki Okamoto,Asami Tsuji,Yusuke Nishigushi,Tomoya Miyahara,Nozomu Takahashi,Tetsuji Omata
  • 雑誌名: Journal of medical case reports 巻: 16 号: 1 ページ: 108-108
  • DOI: 10.1186/s13256-022-03326-6
• [雑誌論文] Three-dimensional volumetric analysis of the efficiency of marsupialization in patients with mandibular dentigerous cysts involving impacted third molars (2022)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hirayama,Kazushige Inoue,Hidetaka Arita,Nozomu Takahashi,Hikaru Nakashima,Junki Sakata,Manabu Maeshiro,Yuka Nagao,Shunsuke Gohara,Keisuke Yamana,Yuichiro Matsuoka,Akira Yuno,Masafumi Nakamoto,Kenta Kawahara,Masashi Nagata,Akiyuki Hirosue,Daiki Fukuma,Ryoji Yoshida,Hideki Nakayama
  • 雑誌名: JOURNAL OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY MEDICINE AND PATHOLOGY 巻: 34 号: 6 ページ: 690-697
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic renal cell carcinoma in the maxilla: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Asami Tsuji,Ryo Miyazaki,Natsuko Kimoto,Nozomu Takahashi,Tomoya Miyahara,Yusuke Nishiguchi,Satsuki Okamoto,Nobuo Morita,Tetsuji Omata
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 34 号: 4 ページ: 542-546
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antioxidative stress regulator Nrf2 potentiates radioresistance of oral squamous cell carcinoma accompanied with metabolic modulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yuichiro、Yoshida Ryoji、Kawahara Kenta、Sakata Junki、Arita Hidetaka、Nkashima Hikaru、Takahashi Nozomu、Hirayama Masatoshi、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kuwahara Yoshikazu、Fukumoto Manabu、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 102 号: 8 ページ: 896-907
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00776-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular N6-isopentenyladenosine (i6A) addition induces co-transcriptional i6A incorporation into ribosomal RNAs. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yakita M, Chujo T, Wei FY, Hirayama M, Kato K, Takahashi N, Naganuma K, Nagata M, Kawahara K, Nakayama H, Tomizawa K.
  • 雑誌名: RNA 巻: 28 号: 7 ページ: 1013-1027
  • DOI: 10.1261/rna.079176.122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative delirium in patients undergoing tumor resection with reconstructive surgery for oral cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Kawahara Kenta、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Tanaka Takuya、Obayashi Yuko、Sakata Junki、Nakashima Hikaru、Arita Hidetaka、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 14 号: 3 ページ: 60-60
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-30a attenuates drug sensitivity to 5-FU by modulating cell proliferation possibly by downregulating cyclin E2 in oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kawahara, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Takuya Tanaka, Yuichiro Matsuoka, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Junki Sakata, Keisuke Yamana, Sho Kawaguchi, Shunsuke Gohara, Yuka Nagao, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Mayumi Hirayama, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: Biochemistry Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101114
  • 査読あり / オープンアクセス