研究課題/領域番号 |
21K10135
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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研究機関 | 金沢大学 |
研究代表者 |
大井 一浩 金沢大学, 附属病院, 講師 (90451450)
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研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | STR/Ortマウス / CBAマウス / [-1A]TIMP-3 / アグリカネーゼ / 変形性顎関節症 / STR/ortマウス / 下顎頭軟骨破壊 / 進行性下顎頭吸収 / 改変型TIMP-3 / 選択的軟骨破壊抑制 |
研究開始時の研究の概要 |
進行性下顎頭吸収 (PCR)は、顎関節を構成する下顎頭の吸収が進行性に短期間で生じ、下顎後退や開咬により咀嚼障害などの著しいQOLの低下を招く難治性疾患であるが、発症原因はほとんど不明で根本的な治療法は確立されていない。本研究では、ヒトとSTR/ortマウスのPCR組織を比較解析してPCRの疾患マウスモデルを確立させ、アグリカネーゼを選択的に阻害する改変型TIMP-3([-1A]TIMP-3)を遺伝子導入し、メカニカルストレス刺激下に骨・軟骨・筋・腱などの多種組織を解析する。[-1A]TIMP-3による下顎頭軟骨破壊の抑制効果を多角的に分子レベルで解明し、PCRの新たな分子標的薬の開発を目指す
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研究実績の概要 |
変形性顎関節症(以下顎関節OA)は、顎関節に負荷される力学的要因などにより顎関節円板の転位を伴う滑膜炎が生じ、関節円板の変形や断裂、下顎頭軟骨の破壊や変形をきたす難治性の顎関節症である。顎関節OA患者の滑液からはmatrix metalloelastase (MMP)やインターロイキン(IL)、軟骨破壊に関与するa disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS)-4、5が高発現しているとの報告があるが、顎関節OAにおける下顎頭軟骨破壊のメカニズムは未だ不明なことが多いPCR動物疾患モデルとしてのSTR/Ortマウスの有用性,PCRにおけるアグリカネーゼの役割と選択的アグリカネーゼ阻害[-1A]TIMP-3の遺伝子導入)による軟骨破壊の抑制効果を調査した。対照として用いたCBAマウスに比べて、STR/Ortマウスでは加齢に伴い20週齢以降にOAが高発現していたことを見出した。また、リバプール大学では、OAの軟骨破壊に重要な役割を果たすADAMTS-4、5を選択的に抑制する[-1A]TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase)-3を発見し、これを遺伝子導入した遺伝子改変STR/Ortマウスを用いて、[-1A]TIMP-3が膝関節OAの発症を抑制したことを見出した。我々は、現在、このマウスを用いて顎関節においても膝関節同様にOAの発症が抑制されたかどうかを検証中である。これらの成果は、顎関節OAの病態解明と発症抑制にも繋がり、将来的には顎関節OAの根本治療としての分子標的薬の開発にも発展できるのではと考えている。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
対照として用いたCBAマウスに比べて、STR/Ortマウスでは加齢に伴い20週齢以降にOAが高発現していたことを見出した。また、リバプール大学では、OAの軟骨破壊に重要な役割を果たすADAMTS-4、5を選択的に抑制する[-1A]TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase)-3を発見し、これを遺伝子導入した遺伝子改変STR/Ortマウスを用いて、[-1A]TIMP-3が膝関節OAの発症を抑制したことを見出した。PCR動物疾患モデルとしてのSTR/Ortマウスの有用性,PCRにおけるアグリカネーゼの役割と選択的アグリカネーゼ阻害[-1A]TIMP-3の遺伝子導入)による軟骨破壊の抑制効果に関しては結果が得られ、国内外での学会発表も行っている。しかし、PCRの発症におけるメカニカルストレスの役割、下顎頭の外側翼突筋付着部におけるスクレラキシス、SOX9の発現状況については、まだ着手できていない。また、リバプール大学附属病院倫理委員会の承認:研究協力者Fadi教授から顎関節手術で切除された下顎頭についてもまだ得られていない。
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今後の研究の推進方策 |
今後は、リバプール大学との共同研究を推進し、遅れているPCRの発症におけるメカニカルストレスの役割、下顎頭の外側翼突筋付着部におけるスクレラキシス、SOX9の発現状況については、まだ着手できていない。また、リバプール大学附属病院倫理委員会の承認:研究協力者Fadi教授から顎関節手術で切除された下顎頭について行っていく
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