ドパミン受容体サブタイプの選択的リガンドを応用した麻酔・鎮静深度調節法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K10139
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 入舩 正浩 広島大学, 医系科学研究科(歯), 名誉教授 (10176521)
• 研究分担者: 向井 明里 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (30789251) ; 吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 麻酔覚醒 / ドパミン受容体リガンド / 側坐核 / 線条体 / マイクロダイアリシス法 / 脳波・筋電図測定 / ペントバルビタール / レセルピン / ドパミン受容体作動薬 / オプトジェネティクス / GBR-12909 / 麻酔・鎮静深度調節法の開発 / 視床 / 光遺伝学

研究開始時の研究の概要

全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがある。今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる薬物はないが、ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、本研究では、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か、神経組織学的、オプトジェネティクス（光遺伝学）、行動薬理学的、神経生理学的（脳波・筋電図）実験により明確にし、選択的ドパミン（D1-D5）受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法の開発を目指す。

研究実績の概要

全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがあるが、今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる有効な薬物はない。ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、本研究では、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か明確にし、ドパミン受容体リガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法を開発することを目指す。
初年度の研究では、行動薬理学実験として、全身麻酔薬による鎮静や意識消失の指標としてマウスの正向反射の障害や消失をスコア化して測定した。静脈麻酔薬のペントバルビタールは20 mg/kgでは正向反射消失を示すマウスはいなかったが、軽度正向反射が障害された鎮静状態であった。また、ペントバルビタールは用量依存性に正向反射を消失させた。マイクロダイアリシス法によるドパミン量の測定では、ペントバルビタールは側坐核と線条体の両部位においてドパミン量を減少させた。ドパミン取り込み阻害薬のGBR-12909は有意に側坐核のドパミン量を増加させ、20 mg/kgのペントバルビタール投与による正向反射スコアを減少させることが明らかになった。しかし、正向反射消失作用には影響しなかった。
次年度の研究では、初年度の研究をさらに発展させ、ドパミン枯渇薬のレセルピンが側坐核のドパミン量を有意に減少させ、正向反射に及ぼすペントバルビタールの作用を増強することを明らかにした。
最終年度では、脳波・筋電図測定を行い、行動薬理学実験で得られたデータの正当性を確認した。鎮静量（20 mg/kg）のペントバルビタールはθ、αおよびβ波を増強したが筋電図の抑制は認めなかった。一方、麻酔量（40 mg/kg）ではθ、α、β波だけでなくδ波も増強し、筋電図も抑制され、鎮静と麻酔を明確に区別できた。

研究成果

• [雑誌論文] A Behavioral and Electroencephalographic Study of Anesthetic State Induced by MK-801 Combined with Haloperidol, Ketamine and Riluzole in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Yuka、Irifune Masahiro、Yoshinaka Taiga、Oue Kana、Takahashi Tamayo、Oda Aya、Kamio Hisanobu、Imamura Serika、Sasaki Utaka、Imado Eiji、Ago Yukio、Okada Yoshiyuki
  • 雑誌名: Anesthesia & Analgesia 巻: Online ahead of print 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000006900
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-methyl-d-aspartate receptors and glycinergic transmission, respectively, mediate muscle relaxation and immobility of pentobarbital in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Mukai Akari、Irifune Masahiro、Shimizu Yoshitaka、Doi Mitsuru、Kikuchi Yuka、Katayama Sotaro、Oue Kana、Yoshida Mitsuhiro、Ago Yukio、Okada Yoshiyuki、Morioka Norimitsu、Nakata Yoshihiro、Sakai Norio
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 802 ページ: 137175-137175
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2023.137175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pentobarbital may protect against neurogenic inflammation after surgery via inhibition of substance P release from peripheral nerves of rats. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onizuka, C., Irifune, M., Mukai, A., Shimizu, Y., Doi,M., Oue,K., Yoshida, M., Kochi, Y., Imado, E., Kanematsu, T., Nakamura, Y., Morioka, M., Nakata. Y. and Sakai、N.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 771 ページ: 136467-136467
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-time assessment of swallowing sound using an electronic stethoscope and an artificial intelligence system. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Shimizu Y, Ohshimo S, Oue K, Saeki N, Sadamori T, Tsutsumi Y, Irifune M, Shime N.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dental Research 巻: 8 号: 1 ページ: 225-230
  • DOI: 10.1002/cre2.531
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of antipsychotics on intravenous sedation with midazolam and propofol during dental treatment for patients with intellectual disabilities (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda Y.、Yoshida K.、Kawano R.、Yoshinaka T.、Oda A.、Takahashi T.、Oue K.、Mukai A.、Irifune M.、Okada Y.
  • 雑誌名: Journal of Intellectual Disability Research 巻: 66 号: 4 ページ: 323-331
  • DOI: 10.1111/jir.12913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mirogabalin alleviates nociceptive hypersensitivity without causing sedation in a mouse model of post-traumatic trigeminal neuropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kochi Takahiro、Nakamura Yoki、Ma Simeng、Uemoto Suzuna、Hisaoka-Nakashima Kazue、Irifune Masahiro、Morioka Norimitsu
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 425 ページ: 113829-113829
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2022.113829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Imado E, Sun S, Abawa AR, Tahara T, Kochi T, Huynh TNB, Asano S, Hasebe S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Kotake Y, Irifune M, Tsuga K, Takuma K, Morioka N, Kiguchi N, Ago Y.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 160 ページ: 105415-105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Difficult intubation and postoperative aspiration pneumonia associated with Moebius syndrome: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda Aya、Oue Kana、Oda Yuki、Taguchi Shima、Takahashi Tamayo、Mukai Akari、Doi Mitsuru、Shimizu Yoshitaka、Irifune Masahiro、Yoshida Mitsuhiro
  • 雑誌名: BMC Anesthesiology 巻: 22 号: 1 ページ: 316-316
  • DOI: 10.1186/s12871-022-01859-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of tranexamic acid administration during sagittal split ramus osteotomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Ono S, Shimizu Y, Oue K, Mukai A, Doi M, Irifune M
  • 雑誌名: J Craniofac Surg 巻: 32(1) 号: 1 ページ: 273-276
  • DOI: 10.1097/scs.0000000000007019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syntaxin 3 interacts with serotonin transporter and regulates its function. (2021)
  • 著者名/発表者名: Motoike, S., Taguchi, K., Harada, K., Asano, M., Hide, I. Tanaka, S. Irifune, M. and Sakai,
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 145 号: 4 ページ: 297-307
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of PRIP, a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate binding protein, attenuates PI3K/AKT signaling and suppresses tumor growth in a xenograft mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Maetani Yuka、Asano Satoshi、Mizokami Akiko、Yamawaki Yosuke、Sano Tomomi、Hirata Masato、Irifune Masahiro、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 552 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pretreatment with High Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Prevents the Onset of Trigeminal Neuropathy in Mice with a Distal Infraorbital Nerve Chronic Constriction Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kochi Takahiro、Nakamura Yoki、Ma Simeng、Hisaoka-Nakashima Kazue、Wang Dengli、Liu Keyue、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Irifune Masahiro、Morioka Norimitsu
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 7 ページ: 2035-2035
  • DOI: 10.3390/molecules26072035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Chest Compressions Performed on Patients in Dental Chairs Versus on the Floor (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sadamori T, Saeki N, Mukai A, Doi M, Oue K, Yoshida M, Irifune M
  • 雑誌名: Anesth Prog 巻: 68(2) 号: 2 ページ: 85-89
  • DOI: 10.2344/anpr-68-01-07
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 静脈麻酔から覚醒後の悪心・嘔吐におけるラット延髄最後野のドーパミン神経とセロトニン 神経の関与―行動薬理学実験及び脳マイクロダイアリシス法による検討― (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 詩佳，入舩 正浩，今戸 瑛二，本池 芹佳，小田 綾，大植 香菜，吉田 充広， 吾郷 由希夫
  • 学会等名: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症モデルマウスにおける持続的なアロディニアの発現と脊髄内ミクログ リア活性化の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今戸 瑛二，入舩 正浩，吾郷 由希夫
  • 学会等名: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [学会発表] 胎生期バルプロ酸投与マウスは熱刺激およびカプサイシン誘発痛の増大と機械的アロディニアを示す (2021)
  • 著者名/発表者名: 今戸 瑛二, 浅野 智志, 中村 庸輝, 中島 一恵, 森岡 徳光, 津賀 一弘, 入舩 正浩, 田熊 一敞, 吾郷 由希夫
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Difficult intubation and postoperative aspiration pneumonia associated with Moebius syndrome: case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Oda A, Oue K, Oda Y, Mukai A, Doi M, Shimizu Y, Yoshida M, Irifune M
  • 学会等名: The Anesthesiology annual meeting
• [学会発表] 重度の慢性閉塞性肺疾患患者に対し鎮痛を主体とした鎮静法により口腔外科手術を行った2症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 珠世, 吉田 充広, 神尾 尚伸, 小田 綾, 好中 大雅, 大植 香菜, 向井 明里, 土井 充, 清水 慶隆, 入舩 正浩
  • 学会等名: 第49回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [学会発表] 筋弛緩薬からの回復遅延を契機に脊髄性筋萎縮症と診断された1症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田 綾, 大植 香菜, 高橋 珠世, 好中 大雅, 向井 明里, 清水 慶隆, 吉田 充広, 入舩 正浩
  • 学会等名: 第49回日本歯科麻酔学会総会・学術集会