| 研究課題/領域番号 |
21K10260
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57080:社会系歯学関連
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| 研究機関 | 九州歯科大学 |
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研究代表者 |
本田 尚郁 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (10840085)
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| 研究分担者 |
松原 琢磨 九州歯科大学, 歯学部, 准教授 (00423137)
中道 敦子 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (20567341)
松尾 拡 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70238971)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | メラノーマ / Netrin / BMP / 悪性黒色腫 / Netrin-1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでにNetrin-1がメラノーマ細胞の移動と浸潤を制御することが報告されているが，Netrin-1が使用する受容体や下流のシグナル伝達経路などには依然として不明な点が多い．NeogeninはNetrin-1の受容体であるとともに，メラノーマの増悪因子であるBMPシグナルの補助受容体でもあり，Netrin-1のメラノーマ悪性度増悪メカニズムに関与している可能性がある．そこで，本研究では培養メラノーマ細胞やモデルマウスを用いてメラノーマ細胞の移動や浸潤，さらには転移におけるNeogeninを介したNetrin-1とBMPシグナルのクロストークを解明する．
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| 研究実績の概要 |
Netrin-1はDCC, Unc5，DSCAMそして Neogeninなどの受容体と結合し，リガンドとして働く．悪性腫瘍においてNetrin-1と結合したDCCやUnc5は腫瘍細胞の悪性度を亢進すると言われる．一方で，DCCをコードする遺伝子の機能喪失変異が大腸がんをはじめとする多くの悪性腫瘍発生の誘因となることから，DCCはがん抑制因子としてみなされている事実がある．実際，メラノーマの原因となる遺伝子変異の中でDCCの機能喪失変異が3番目に多い．このようにリガンドであるNetrin-1と受容体のDCCではメラノーマ細胞の挙動において相反した作用を持つが，そのメカニズムの解明は不十分であり，さらに他のNterin-1受容体，すなわちDSCAMやNeoを対象とした研究も進んでいない．
BMPは当初骨形成タンパク質として発見されたが，近年BMPはSmad1/5シグナル伝達経路を介して上皮間葉転換により，メラノーマの骨浸潤を誘導することが報告された（Gao J et al., 2021).
われわれはこれまでに，Netrin-1の過剰発現でBMPの補助受容体としても知られるNeoの発現が上昇し，またNtrin-1の過剰発現はBMPが誘導するId-1のレポーター活性を濃度依存性に亢進させた.しかしながらこれまでに20種類近くのBMPが存在することから，どのBMPがメラノーマの悪性度に影響するかを同定する必要がある．そこで今年度は実際のメラノーマ患者の予後とメラノーマ組織における各種BMPの発現量との相関を調べた．すると，BMP4は，発現量が高い方ほど予後が悪く，逆にBMP3bに関しては発現が低い方ほど予後が悪いことがわかった．BMP2, BMP3, BMP5, BMP7, BMP９に関しては，メラノーマにほとんど発現がないか，もしくは発現量と生命予後と関連が認められなかった．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
期間の前半に育休をとり，研究期間が制限されたため．
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| 今後の研究の推進方策 |
メラノーマに関連するBMPの種類も決まったことから，これにフォーカスして実験を進めていく．
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