| 研究課題/領域番号 |
21K10527
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分58040:法医学関連
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| 研究機関 | 大阪公立大学 (2022-2023)
大阪市立大学 (2021) |
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研究代表者 |
谷 直人 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00802612)
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| 研究分担者 |
池田 知哉 佐賀大学, 医学部, 教授 (10620883)
石川 隆紀 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50381984)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 時計遺伝子 / 薬物代謝酵素 / 薬物中毒 / 覚醒剤 / ベンゾジアゼピン / 肝臓 / 培養細胞 / バイオマーカー / メタンフェタミン / 薬物代謝 / 向精神薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らはこれまでに，心臓性突然死や出血関連死症例などのヒト組織を用いて，時計遺伝子の病態生理を解明してきた．その中で，薬物中毒死亡症例のうち血中薬物濃度が致死域に達していないにもかかわらず死亡に至る症例があり，薬物の作用に時間依存的な変動を引き起こすBMAL1, PER2等の時計遺伝子の関与が示唆された．時計遺伝子は薬物代謝酵素であるシトクロムP450の発現を制御し，薬物代謝に時間依存的な影響を及ぼしていることが，培養細胞やモデル動物を用いて研究されている．そこで，本研究では覚せい剤や向精神薬による薬物中毒死由来のヒト組織および体液を用い，薬物代謝における時計遺伝子の役割を明らかにする．
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| 研究成果の概要 |
薬物中毒症例において時計遺伝子がどのように薬物代謝を制御し，薬物による致死的な副作用を生じさせているかを調べた．メタンフェタミン（MA）検出例における肝臓組織の遺伝子発現解析およびHepG2細胞へのMA暴露実験の結果は，時計遺伝子がCYP3A4，CYP2D6の発現制御に関与していることが示唆された．一方，ベンゾジアゼピン系薬物（BZD）検出例における肝臓組織の遺伝子発現解析およびHepG2細胞へのBZD暴露実験の結果は，時計遺伝子がCYP3A4，CYP2C19の発現制御に関与していることが示唆された．MAおよびBZD代謝において時計遺伝子が重要な役割を果たしていることが明らかとなった．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
薬物中毒関連死では，治療濃度域でも致死的な副作用が生じることがあり，死因診断およびその病態生理を理解することに苦慮することがある．そのことから，薬物中毒死症例では薬物摂取による致死的な副作用が生じやすい時間帯があるものと予想される．本研究では，メタンフェタミンおよびベンゾジアゼピン系薬物検出例における薬物代謝酵素の発現に時計遺伝子が関与していることが示された．時計遺伝子の発現状態により薬物代謝酵素の発現が影響され，薬物による致死的副作用の個人差に関与する可能性が示唆された．法医学的には，中毒死症例における薬感受性の個人差の評価に貢献できるものと考えられた．
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