| 研究課題/領域番号 |
21K10527
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分58040:法医学関連
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| 研究機関 | 大阪公立大学 (2022-2023)
大阪市立大学 (2021) |
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研究代表者 |
谷 直人 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00802612)
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| 研究分担者 |
池田 知哉 佐賀大学, 医学部, 教授 (10620883)
石川 隆紀 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50381984)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 時計遺伝子 / 薬物代謝酵素 / 薬物中毒 / 覚醒剤 / ベンゾジアゼピン / 肝臓 / 培養細胞 / バイオマーカー / メタンフェタミン / 薬物代謝 / 向精神薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らはこれまでに，心臓性突然死や出血関連死症例などのヒト組織を用いて，時計遺伝子の病態生理を解明してきた．その中で，薬物中毒死亡症例のうち血中薬物濃度が致死域に達していないにもかかわらず死亡に至る症例があり，薬物の作用に時間依存的な変動を引き起こすBMAL1, PER2等の時計遺伝子の関与が示唆された．時計遺伝子は薬物代謝酵素であるシトクロムP450の発現を制御し，薬物代謝に時間依存的な影響を及ぼしていることが，培養細胞やモデル動物を用いて研究されている．そこで，本研究では覚せい剤や向精神薬による薬物中毒死由来のヒト組織および体液を用い，薬物代謝における時計遺伝子の役割を明らかにする．
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| 研究実績の概要 |
覚醒剤摂取例の肝臓を用いて，時計遺伝子および薬物代謝酵素の遺伝子発現を解析した．その結果，血中覚醒剤濃度が致死域の群でBMAL1とCYP2D6の発現が減少し，PER2 とCYP3A4の発現は濃度上昇とともに上昇した．肝癌由来HepG2細胞へのメタンフェタミン（MA）添加実験においても，経過時間に依存し，BMAL1およびCYP2D6の発現は低下，PER2および CYP3A4の発現は濃度依存的に上昇した．また，siRNA導入によるBMAL1抑制下ではCYP3A4およびCYP2D6の発現は上昇し，PER2抑制下においてもCYP3A4の発現が上昇した．これらの結果から，MA摂取例では時計遺伝子BMAL1，PER2が薬物代謝酵素CYP3A4，CYP2D6の発現制御に関与していることが示された．
一方，ベンゾジアゼピン(BZD)摂取例の肝臓における遺伝子発現解析の結果は，ジアゼパム検出群のDBP，CYP3A4，およびCYP2C19の発現が薬物非検出群よりも有意に低下していた．さらに，ジアゼパム検出群ではBMAL1とCYP2C19の発現に相関関係がみられた．HepG2細胞にジアゼパムおよびミダゾラムを添加すると，DBPおよび CYP3A4の発現が減少した．これらの結果から，BZD摂取例では時計遺伝子DBPがCYP3A4の発現に関与していることが示された．
本研究結果より，MAおよびBZD摂取例における薬物代謝酵素の発現に時計遺伝子が関与していることが示された．また，時計遺伝子の発現状態により薬物代謝酵素の発現が影響され，薬物による致死的副作用の個人差に関与する可能性が示唆された．
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