| 研究課題/領域番号 |
21K11246
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59010:リハビリテーション科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
杉原 匡美 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80648163)
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| 研究分担者 |
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
柿木 亮 順天堂大学, スポーツ健康科学部, 非常勤助教 (70614931)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 運動療法 / 拡張型心筋症 / 心不全 / 心室性不整脈 / レニン・アンギオテンシン阻害薬 / 不整脈 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
拡張型心筋症(DCM)は慢性心不全(CHF)の主要な原因の一つで、約50％は遺伝子変異を伴う家族性である。家族性DCMでは30～40％が心室性の致死性不整脈により突然死する。一方、運動はCHFに対して今や治療法のひとつとみなされているが、DCMでは心不全の重症化や致死性不整脈による突然死の恐れがあり、有用性が確立されていない。
DCMモデルマウスを用い若年から自発運動を開始させたところ、明らかな寿命延長効果が認められ、より頻回な自発運動において心収縮能に対する効果が得られることがわかった。本研究は運動療法の寿命延長の機序を検討し、CHF患者に用いられる薬剤との併用療法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
拡張型心筋症(DCM)は心不全(HF)の原因疾患の一つであり、心筋細胞の異常により左心室の拡大と収縮能低下が進行する。家族性DCMでは約30～40％に心室性の致死性不整脈による突然死が報告されている。運動療法はHF患者の治療のひとつとされているが、DCMでは運動負荷がHFや致死性不整脈の増悪に繋がる危険があり患者での検討は難しい。研究者らは、森本らにより作出されたヒト家族性DCMに似た特徴をもつモデルマウス（以下DCMマウス）を用いて運動の効果を検討してきた。若年よりホイールを用いた自発運動を頻回に行ったDCMマウスでは、明らかな寿命延長効果が認められた。また、2ヶ月齢のDCMマウスにおいて、より頻繁な自発運動でより心収縮能が保たれた。下肢ヒラメ筋（遅筋）重量の増加や、イオンチャネルの遺伝子発現変化がこの結果に寄与していることが示唆された。併せて、レニン・アンギオテンシン阻害薬（ARB）の投与でも心収縮力低下の改善、易不整脈性の抑制がみられることを報告している。
本研究では、引き続き1ヶ月齢よりのオスDCMマウスをARB阻害薬投与群、自発運動群、ARB投与・自発運動併用群（以下併用群）、自発運動・ARB投与ともに行わないコントロール群の4群に分け、2.5ヶ月齢で心機能への影響や下肢筋の変化などを観察した。自発運動群と併用群で1日当りの走行距離は同等であった。ヒラメ筋（遅筋）重量は両群で増加傾向であった。心エコーでの心収縮能は併用群で有意に改善し、心拡大の指標である心重量はARB群と併用群で減少、併用群でより強いコントロール群との差がみられ、併用群でより心機能悪化を遅延させる効果があると考えられた。一方、2ヶ月齢に比べ、2.5ヶ月齢では自発運動群でも心収縮能がやや悪化している傾向がみられ、最適な運動プロトコルについては更なる検討が必要であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
この研究では、心筋トロポニンT遺伝子変異をノックインしたマウスのホモ接合体をDCMモデルマウスとして用いている（以下DCMマウス）。メスのホモ接合体は妊娠、出産に耐えられないため、ヘテロ接合体を用いて自家繁殖している。以前よりホモ接合体が得にくいモデルではあるが、2023年度も同様であり、用いることが出来た個体数は不十分であった。
また、2021年度より研究代表者が分院に異動していること、家族の都合による用事も増えたため、研究遂行のための作業を行える時間が減少した。また、より詳細な自発運動を観察するため、ホイールに設置する新規の装置作成を業者に依頼しているが、こちらも1年以上遅延しており、予定していた観察が始められていない。以上の理由により、実験計画遂行が遅延している。
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| 今後の研究の推進方策 |
4群のオスDCMマウス、ARB阻害薬投与群、自発運動群、ARB投与・自発運動併用群、コントロール群について、心エコーによる心機能評価、サンプリング時の体重、心重量、肺重量、下肢筋量の測定はほぼ完了しているが、採取・保存した心筋や下肢筋を用いた解析が滞っている。来年度は必要が生じた際に随時対象となる個体を増やすとともに、これまで採取した検体を用いて、4群の心筋における分子的な違いについて検討していく。DCMマウスにおける自発運動の効果のメカニズムも解明が不十分であり、4群での結果も踏まえつつ引き続き検討していく。また、ホイールをケージに設置し、そのまま約1.5ヶ月の自発運動を行い観察してきたが、上記のようにどのような運動プロトコルが最適かと言う点に関しては観察が不十分であり、そのためにホイールが回転する時間帯を制御できる装置との併用を計画していた。現在、新規の装置を業者に依頼しており、作成が難航し使用開始が遅れている。装置が使用可能になり次第観察を始める。また、上記の研究成果について、随時学会等で発表していく。
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