| 研究課題/領域番号 |
21K11574
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
藤本 新平 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00333576)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 分岐鎖アミノ酸 / インスリン感受性 / 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年の血中代謝産物の網羅的解析による高度肥満者のインスリン感受性マーカーの探索から分岐鎖アミノ酸(BCAA)が見出された。血中BCAAはBMIと独立してインスリン感受性に負に相関する。その機序について齧歯類肥満モデルを用いた検討によりBCAAの異化経路とインスリン感受性の連関が報告されている。申請者らは肥満の顕著でない2型糖尿病患者において、血中BCAAがBMIと独立してインスリン感受性と負に相関することを明らかにした。したがって、BCAAとインスリン感受性低下の関係について肥満動物モデルとの異同を非肥満2型糖尿病動物モデルでも検証し、生体へのBCAA 負荷増加により因果関係を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
2型糖尿病において血中分岐鎖アミノ酸 (BCAA)がインスリン感受性と負に相関することが明らかとなったがその機序の詳細は不明である。本年度は非糖尿病のWistar Rat にBCAA(バリン、イソロイシン、バリン）が標準飼料（標準食）含有の約2倍となる飼料(BCAA食）を10週間投与し標準食投与を対照として代謝指標の変化を観察した。投与10週後には、体重、空腹時血糖、空腹時IRI、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IRについて標準食群、BCAA群で有意差は見られなかった。血中BCAA値はロイシン、イソロイシンについてBCAA群で有意(P<0.05)に上昇（BCAA vs 標準、ロイシン：177±16 vs 147±14 nmol/mL 、イソロイシン：103±6 vs 89±5 nmol/mL 以下平均値±標準偏差)、バリンは上昇傾向（206±24 vs 187±9 nmol/mL P=0.13)であった。BCAAは分岐鎖α-ケト酸となった後、分岐鎖 α-ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKDH)により代謝され最終的にミトコンドリアでのATP産生に用いられる。BCKDHはリン酸化で活性が調節されており、BCKDHKによりリン酸化されると活性低下、PPM1Kにより脱リン酸化されると活性が上昇する。これらのタンパク質の発現を各インスリン標的臓器（肝臓、皮下脂肪、内臓脂肪、骨格筋）で検討したところ、骨格筋でのみBCAA群でPPM1K群の発現低下、BCKDHKの発現増加傾向、リン酸化BCKDHの発現増加傾向が見られた。BCAA群でBCAAの異化低下傾向が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
標準飼料（標準食）含有の約2倍となる飼料(BCAA食）でBCAAの血中濃度が上昇することが判明した。BCAAの異化経路も低下している可能性がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
標準飼料（標準食）含有の約3倍となる飼料(BCAA-3f食）を非糖尿病のWistar Ratに投与しインスリン抵抗性がきたされるか検討する。糖尿病モデルであるGK ratに標準飼料（標準食）含有の約2倍となる飼料(BCAA-2f食）を投与し、インスリン抵抗性、血糖、BCAA異化経路の変化を検討する。
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