| 研究課題/領域番号 |
21K11588
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 第一薬科大学 |
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研究代表者 |
山脇 洋輔 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (90584061)
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| 研究分担者 |
小山 進 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (60461505)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | グリア / 肥満病態 / 拘束ストレス / 神経炎症 / ストレス脆弱性 / レプチン / ミクログリア / 肥満 / 炎症 / 精神疾患 / うつ病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、肥満やメタボリック症候群などの生活習慣病がうつ病の発症リスクであることが報告された。肥満状態では、脂肪組織における炎症性アディポカイン産生増大などにより、慢性的な全身炎症状態にある。炎症反応の亢進はうつ病の病態に深く関与し、全身炎症の亢進は脳内でのミクログリア活性化とそれに続くストレス脆弱性亢進によりうつ病のリスクとなる。よって、肥満病態時の末梢性炎症性アディポカイン増大が脳に影響を及ぼし、ミクログリア活性化に基づくストレス脆弱性を引き起こす可能性がある。本研究では、肥満状態時の炎症性アディポカインなどの末梢性液性因子を介したミクログリア活性化によるストレス脆弱性亢進の機構解明を行う。
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| 研究実績の概要 |
高脂肪食(HFD)負荷がうつ病のリスクとなるという仮説の下で、マウスを用いて、LPS投与および繰り返し拘束ストレスにより誘発されるうつ病様行動を指標として検討を行った。神経炎症仮説に則したモデルであるLPS末梢投与モデルにおける検討では、HFD負荷による肥満病態モデルにLPSを投与した群（HFD-LPS）においてのみうつ病様行動の有意な上昇を引き起こした。また、HFD-LPS群では脳内における小胞体ストレス応答の亢進が観察されたが、LPSによる炎症性サイトカインの産生はHFD-LPS群において減弱していた。一方で、インターフェロンβの発現が亢進した。よって、肥満病態はTLR4下流シグナルにおけるMyD88依存的経路と非依存経路の均衡を破綻させることで小胞体ストレス応答を増強させることが示唆された。さらに、肥満病態モデルマウスに、身体的/精神的ストレスである繰り返し拘束ストレス（RRS）を負荷した結果、尾懸垂試験で、HFD-RRS群のみにおいて有意な無動時間の延長が観察された。これらの結果から、肥満病態は神経炎症および、心理的/身体的ストレスに対するストレス脆弱性を誘導することが示唆された。
肥満病態モデルから得た海馬ミクログリアに対してcDNAマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析の結果、複数の遺伝子の発現変化が観察された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コロナ禍における業務形態の変化への対応に時間を要したこと。また、マイクロアレイ発現解析およびモデルマウスの行動解析の遅れが影響した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、HFD負荷およびRRSにより海馬の遺伝子発現変化を検討するとともに、これらの候補遺伝子を培養ミクログリア細胞で遺伝子操作（強制発現あるいはノックダウン）することで、その効果を検討する。
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