サルコペニアの予防・治療に向けたNAD代謝によるアミノ酸吸収調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K11593
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 夜久 圭介 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (70761865)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: NAD代謝 / サルコペニア / 老化 / NAD / 腸管機能

研究開始時の研究の概要

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は生体に必須の補酵素であり、また体内のNAD量は老化によって減少することから、老化研究における重要な因子とされている。
本研究は、老化に伴うNAD代謝の変化が腸管でのアミノ酸吸収能低下を介してサルコペニア発症に関わっているという仮説の検証を目的としている。また、NAD代謝を介したアミノ酸吸収制御機構を標的としたサルコペニアの新たな予防・治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

本研究では、サルコペニアの予防・治療を見据え、NAD補充による骨格筋機能の改善効果を検討した。また、NAD前駆体がどのように骨格筋のNAD合成に利用されるかを解析した。骨格筋においてNAD量の減少が認められるマウスにNAD前駆体を投与すると、筋機能の改善を認めた。また、NAD前駆体によるNAD補充効果は経口投与より静脈投与が優れていた。さらに、いずれの投与経路においても腸内細菌がNAD前駆体の代謝に関わっていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NRやNMNを用いたNAD補充は抗老化分野で世界的に注目されており、これらを用いた臨床試験が盛んに行われている。また、これらのサプリメントはサプリメントとして一般的にも用いられている。本研究では、NAD代謝の新たな側面として、NRとNMNがいずれも腸内細菌の影響を受けること、また投与経路によって利用効率の差が認められることを明らかにした。これらの知見はNAD代謝を標的とした健康増進において非常に重要な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of Nmnat1 in Skeletal Muscle Leads to the Reduction of NAD⁺ Levels but Has No Impact on Skeletal Muscle Morphology and Fiber Types (2023)
  • 著者名/発表者名: Karim M, Iqbal T, Nawaz A, Yaku K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 69 号: 3 ページ: 184-189
  • DOI: 10.3177/jnsv.69.184
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 年月日: 2023-06-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD+ Precursors in Human Health and Disease: Current Status and Future Prospects (2023)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 39 号: 16-18 ページ: 1133-1149
  • DOI: 10.1089/ars.2023.0354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte NMNAT1 expression is essential for nuclear NAD+ biosynthesis but dispensable for regulating thermogenesis and whole-body energy metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Shintaro、Kojima Daiki、Iqbal Tooba、Kosugi Shotaro、Franczyk Michael P.、Qi Nathan、Sasaki Yo、Yaku Keisuke、Kaneko Kenji、Kinouchi Kenichiro、Itoh Hiroshi、Hayashi Kaori、Nakagawa Takashi、Yoshino Jun
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 674 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.07.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regional contributions of D-serine to Alzheimer’s disease pathology in male AppNL－G－F/NL－G－F mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ni Xiance、Inoue Ran、Wu Yi、Yoshida Tomoyuki、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Takao Keizo、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 15 ページ: 1211067-1211067
  • DOI: 10.3389/fnagi.2023.1211067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Ohuchi M, Sakamoto Y, Kudo K, Yaku K, Soga T, Sugiura Y, Morita M, Hayashi K, Miyahara S, Sato T, Yamashita Y, Ito S, Kikuchi N, Sato I, Saito R, Yaegashi N, Fukuhara T, Yamada H, Shima H, Nakayama KI, Hirao A, Kawasaki K, Arai Y, Akamatsu S, Tanuma S, Sato T, Nakagawa T and Tanuma N.
  • 雑誌名: Nature Communications. 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 8095-8095
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43630-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood levels of nicotinic acid negatively correlate with hearing ability in healthy older men (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa-Nagahama Yoshiko、Igarashi Masaki、Miura Masaomi、Kashiwabara Kosuke、Yaku Keisuke、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Nakagawa Takashi、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 23 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03796-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Administration of Nicotinamide Mononucleotide Is Safe and Efficiently Increases Blood Nicotinamide Adenine Dinucleotide Levels in Healthy Subjects (2022)
  • 著者名/発表者名: Okabe Keisuke、Yaku Keisuke、Uchida Yoshiaki、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 9 ページ: 868640-868640
  • DOI: 10.3389/fnut.2022.868640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men (2022)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Masaki、Nakagawa-Nagahama Yoshiko、Miura Masaomi、Kashiwabara Kosuke、Yaku Keisuke、Sawada Mika、Sekine Rie、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Sato Jiro、Ino Kenji、Kubota Naoto、Nakagawa Takashi、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
  • 雑誌名: npj Aging 巻: 8 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41514-022-00084-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of hepatic Nmnat1 has no impact on diet-induced fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Iqbal Tooba、Nawaz Allah、Karim Mariam、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Matsumoto Michihiro、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 636 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nmnat3 deficiency in hemolytic anemia exacerbates malaria infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Mahmood Arshad、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Gulshan Maryam、Inoue Shin-ichi、Kobayashi Fumie、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food odor perception promotes systemic lipid utilization (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki Hiroshi, Sugiyama Masanori, Ito Toshihiro, Sato Kiyofumi, Matsuda Hiroki, Onishi Kengo, Yubune Koharu, Matsuoka Yukina, Nagai Sanaka, Yamagishi Towa, Maeda Takahiro, Honda Kosuke, Okekawa Akira, Watanabe Shiro, Yaku Keisuke, et al.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 11 ページ: 1514-1531
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00673-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka K, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6767-6767
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27080-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Nicotinamide riboside とnicotinamide mononucleotide の代謝動態の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 夜久 圭介、Palikhe Sailesh、Iqbal Tooba、中川 崇
  • 学会等名: 第77回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] NAD の再合成を抑制すると細胞死を誘導できる (2023)
  • 著者名/発表者名: 新田 康人、彦坂 圭介、内田 仁司、夜久 圭介、中川 崇
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部 第 41 回大会
• [学会発表] NAD+前駆体の体内利用にはNaprtが重要である (2023)
  • 著者名/発表者名: 夜久 圭介、Palikhe Sailesh、Iqbal Tooba、中川 崇
  • 学会等名: 第74回日本薬理学会北部会
• [学会発表] A combination of oxidative stress-induced DNA damage and NAD+ synthesis Inhibition induces synthetic lethality in cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Nitta Y, Yamamoto M, Yaku K, Uchida H, Hayashi H, Nakagawa T
  • 学会等名: 日本トリプトファン研究会 第42回学術集会
• [学会発表] 酸化ストレスとNAD+合成阻害の組み合わせが癌細胞の合成致死を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 新田 康人、彦坂 圭介、夜久 圭介、中川 崇
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会
• [学会発表] NAD+前駆体の生体内での利用経路の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介, Sailesh Palikhe, 中川崇
  • 学会等名: 第16回トランスポーター研究会
  • 招待講演
• [学会発表] CD38の阻害は筋再生を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介, Nawaz Allah, 中川崇
  • 学会等名: 第73回日本薬理学会北部会
• [学会発表] Nicotinamide mononucleotideの体内動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介, Sailesh Palikhe, 中川崇
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Inhibition of CD38 promotes muscle regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介, Nawaz Allah, 中川崇
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] CD38は骨格筋損傷における治療標的である (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介, Nawaz Allah, 中川崇
  • 学会等名: 日本トリプトファン研究会第41回学術集会
• [学会発表] NAD 代謝における腸内細菌の役割について (2021)
  • 著者名/発表者名: 飴井千佳乃、佐伯玲奈、夜久圭介、中川 崇
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部 第39回大会
• [学会発表] 高脂肪食誘導性肥満に対する NAD 前駆体の併用効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐伯玲奈、飴井千佳乃、夜久圭介、中川 崇
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部 第39回大会
• [学会発表] Nicotinamide riboside generates NAD+ through the Preiss Handler pathway during oral administration (2021)
  • 著者名/発表者名: Sailesh Palikhe、Keisuke Yaku、Takashi Nakagawa
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] NAD前駆体ニコチン酸のNAD増加効果に対する老化の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西岡 文音 、夜久 圭介、中川 崇
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [図書] 生物の寿命延長 (2022)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 460
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860437732