| 研究課題/領域番号 |
21K11595
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
小松 利光 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 技術職員 (70380962)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / Foxo3 / 線維化 / 肝がん / NASH / 肝臓 / マクロファージ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
加齢に伴い増加する非アルコール性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)の発症には、肝細胞における脂肪沈着、マクロファージの活性化、老化細胞の増加なと、複数の細胞の機能変化が関与する。寿命や老化を制御するForkhead box protein O3 (FoxO3)転写因子は、肝臓の脂肪合成や老化の基盤となる細胞レべルの軽微な炎症を抑制すると予測される。本研究では、肝細胞とマクロファージに焦点を絞り、肝細胞及びマクロファージ系細胞特異的Foxo3遺伝子欠失マウスと分子生物学的手法を用いて、Foxo3を機軸とした脂肪肝からNASHへの進展機構を解明する。
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| 研究成果の概要 |
肝細胞特異的Foxo3欠失マウス(LKO)は脂肪肝に進行するが、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)には進展しない。本研究では、マクロファージ特異的Foxo3欠失マウスとLKOマウスを交配したダブルコンディショナル欠失マウス(dcKO)でNASH誘導を試みた。高脂肪食(HFD)を与えた群では線維化が進行し、dcKOマウスでは肝臓がんの発生も観察された。別の実験では、NASHを誘導するためにGAN飼料を与え、LKOマウスに線維化の進行と血漿線維化マーカーの有意な増加が見られた。マクロファージ、肝臓でのFoxo3欠失はNASH進行を促進し、線維化を悪化させる一因と推察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、肝細胞と免疫細胞でのFoxo3欠失は、通常食飼育下ではNASH化を誘導しないが、高脂肪食によりNASH化が早期に進行し、がん化する可能性があることを示した。さらに、肝細胞におけるFoxo3欠失がNASHの進行を促進し、SREBP機能の低下がその一因である可能性が示唆された。脂肪肝炎の予防や治療戦略にFoxo3を標的とした研究は少ないため、今回のFoxo3が脂肪肝からNASHへの進行に抑制的に関与していることを示した成果は、NASHの進行メカニズムに対する知見を深める上で、また、将来的な治療標的としても学術的・社会的意義がある。
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